摘要：小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为肺癌中恶性程度最高的亚型，始终以 “增殖快、转移早、耐药强” 著称 —— 确诊患者 5 年生存率不足 7%，即使接受 “化疗 + 免疫” 联合治疗，仍有超过 60% 的患者在 1 年内复
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为肺癌中恶性程度最高的亚型，始终以 “增殖快、转移早、耐药强” 著称 —— 确诊患者 5 年生存率不足 7%，即使接受 “化疗 + 免疫” 联合治疗，仍有超过 60% 的患者在 1 年内复发。近年来，随着单细胞转录组技术的发展，研究者发现 SCLC 并非 “单一肿瘤”，而是存在显著的亚型异质性：根据核心转录因子的表达差异，可分为 SCLC-A（ASCL1+，经典神经内分泌亚型）、SCLC-P（POU2F3+，Tuft 样亚型）、SCLC-N（NEUROD1+，非典型神经内分泌亚型）及 SCLC-Y（YAP1+，非神经内分泌亚型）。其中，Tuft 样 SCLC（SCLC-P） 因对化疗敏感性低、中位生存期仅 8-10 个月，成为临床治疗的 “硬骨头”。
长期以来，学界对 SCLC 起源的认知高度统一：基于其神经内分泌特征（如分泌降钙素、突触素表达），认为其起源于肺神经内分泌细胞（Pulmonary Neuroendocrine Cells, PNECs）—— 这类细胞分布于支气管上皮，在生理状态下参与气道感知与神经信号传递，当发生 Rb1/Trp53 等驱动基因突变后，可转化为 SCLC-A（ASCL1 是 PNECs 分化的核心转录因子）。但这一 “单一起源说” 无法解释 SCLC-P 的存在：PNECs 天生依赖 ASCL1 维持神经内分泌身份，为何会分化出 “POU2F3+、ASCL1 低表达” 的 Tuft 样亚型？Tuft 样 SCLC 的起源细胞究竟是什么？其亚型转换的 “塑形机制” 又是什么？
针对这些核心谜题，美国丹娜法伯癌症研究所、哈佛医学院团队联合开展研究，通过基因工程小鼠模型、单细胞转录组追踪与人类肿瘤数据分析，首次证实：Tuft 样 SCLC 并非起源于 PNECs，而是来自肺基底细胞（Basal Cells） ；基底细胞的 “谱系可塑性” 在 MYC 过表达、PTEN 缺失与 ASCL1 抑制的协同驱动下，可分化为 Tuft 样肿瘤细胞，且这一机制在人类 SCLC 中高度保守。该研究彻底颠覆了 SCLC 的传统起源认知，为破解其亚型异质性与治疗耐药提供了全新视角，相关成果发表于《Nature》（doi:10.1038/s41586-025-09503-z）。
要理解该研究的突破性，需先厘清传统起源理论与 SCLC-P 亚型的核心矛盾 —— 这一矛盾正是研究的起点。
肺上皮由多种细胞类型构成，其中 PNECs 是唯一具有 “神经内分泌特征” 的细胞：
分子特征：持续高表达 ASCL1（神经内分泌分化的 “主开关” 转录因子），同时表达突触素（SYP）、嗜铬粒蛋白 A（CgA）等神经内分泌标志物；分化潜能：生理状态下，PNECs 的谱系身份高度稳定，仅能通过自我更新维持数量，无法分化为 Tuft 细胞、纤毛细胞等其他上皮细胞类型；肿瘤转化：当 PNECs 发生 Rb1/Trp53 双敲除（SCLC 核心驱动突变）时，仅能形成 ASCL1 + 的 SCLC-A，无法产生 POU2F3 + 的 SCLC-P—— 这一点已被多项小鼠模型研究证实。Tuft 细胞是肺上皮中一种罕见的 “感知细胞”，主要功能是识别病原体与化学刺激，其核心分子特征是POU2F3 高表达（Tuft 细胞分化的 “主开关”），且ASCL1 表达极低。而 SCLC-P（Tuft 样 SCLC）完美复刻了 Tuft 细胞的分子特征：
高表达 POU2F3 及其下游靶基因（如 TRPM5、CHAT）；ASCL1 表达水平不足 SCLC-A 的 1/10；病理切片中可见类似 Tuft 细胞的 “刷状缘结构”（电子显微镜下）。若 SCLC-P 起源于 PNECs，需满足两个条件：① PNECs 需关闭 ASCL1 表达（放弃神经内分泌身份）；② 同时激活 POU2F3 表达（获得 Tuft 细胞身份）。但生理状态下，ASCL1 与 POU2F3 存在 “相互抑制” 的转录调控关系 ——ASCL1 会结合 POU2F3 的启动子区域，抑制其表达；反之，POU2F3 也会拮抗 ASCL1 的功能。这种 “水火不容” 的调控模式，使得 PNECs 几乎不可能自发转换为 Tuft 样细胞。
这一矛盾提示：SCLC-P 必然起源于一种具有 “多谱系分化潜能” 的前体细胞，而非谱系固定的 PNECs—— 肺基底细胞成为最可能的候选者。
三、核心发现一：Tuft 样 SCLC 的 “隐秘起源”—— 肺基底细胞肺基底细胞位于支气管上皮的最底层，是一类典型的 “成体干细胞”，具有两大关键特征：① 自我更新能力强；② 分化潜能广 —— 生理状态下可分化为纤毛细胞、Clara 细胞、Tuft 细胞甚至 PNECs（修复损伤气道时）。研究团队正是看中其 “多谱系可塑性”，通过特异性标记 + 基因编辑的小鼠模型，证实了基底细胞是 Tuft 样 SCLC 的起源。
为排除其他细胞的干扰，研究团队采用 “Cre-LoxP 特异性标记系统”，构建了 3 种不同的基因工程小鼠模型，分别标记肺内 3 种关键细胞类型，再引入 SCLC 驱动突变，观察是否产生 Tuft 样 SCLC：
模型类型标记细胞类型关键基因操作（驱动突变）观察指标：是否产生 SCLC-P（POU2F3+）Krt5-CreERT2 模型基底细胞（Krt5+）条件性敲除 PTEN + 过表达 MYC + 抑制 ASCL1是（约 60% 肿瘤为 SCLC-P）Ascl1-CreERT2 模型PNECs（Ascl1+）同上（敲除 PTEN + 过表达 MYC + 抑制 ASCL1）否（100% 为 SCLC-A，无 POU2F3 表达）Scgb1a1-CreERT2 模型Clara 细胞（Scgb1a1+）否（仅产生少量 SCLC-A，无 SCLC-P）注：CreERT2 为 “他莫昔芬诱导型 Cre”，可通过腹腔注射他莫昔芬，精准控制特定细胞中基因编辑的时间，避免胚胎期编辑导致的发育异常。
在 Krt5-CreERT2 模型中，当基底细胞被诱导发生 “PTEN 敲除 + MYC 过表达 + ASCL1 抑制” 后，小鼠在 8-12 周内均出现肺内肿瘤，且 60% 的肿瘤为典型的 SCLC-P：
分子验证：免疫荧光染色显示肿瘤细胞高表达 POU2F3、TRPM5（Tuft 细胞标志物），低表达 ASCL1、SYP（神经内分泌标志物）；病理特征：HE 染色可见肿瘤细胞呈小圆形、核质比高，符合 SCLC 的典型形态，且部分区域可见 Tuft 细胞特有的 “刷状缘”（电子显微镜证实）；功能特征：肿瘤细胞可分泌 Tuft 细胞特征性细胞因子 IL-25，与人类 SCLC-P 样本的细胞因子谱高度一致。反观 Ascl1-CreERT2 模型（标记 PNECs），即使强制抑制 ASCL1，肿瘤细胞仍维持低水平 ASCL1 表达，且始终不表达 POU2F3，仅形成 SCLC-A—— 这直接证明 PNECs 无法转化为 Tuft 样 SCLC，彻底否定了传统起源说。
四、核心发现二：谱系可塑性的 “驱动密码”——MYC/PTEN/ASCL1 的协同调控基底细胞为何能 “跨界” 分化为 Tuft 样肿瘤？研究团队通过单细胞转录组分析与功能验证，揭示了三大基因（MYC、PTEN、ASCL1）协同驱动谱系转换的分子机制，且发现Atoh1 + 中间态是关键 “桥梁”。
（一）单细胞转录组追踪：基底细胞→Atoh1 + 中间态→Tuft 样细胞的分化轨迹研究团队对 Krt5-CreERT2 模型中的肿瘤细胞进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），通过 “谱系轨迹推断算法”（Monocle3），绘制出基底细胞向肿瘤细胞分化的完整路径：
初始状态：正常基底细胞（Krt5+、p63+），表达干细胞相关基因（如 SOX2）；中间状态：Atoh1 + 细胞 ——Atoh1 是一种 “分化启动因子”，正常情况下调控上皮细胞向分泌细胞分化；在肿瘤中，Atoh1 表达量显著升高，且同时表达少量基底细胞标志物（Krt5）与 Tuft 细胞前体标志物（POU2F3 低表达）；终末状态：Tuft 样肿瘤细胞（POU2F3 高表达、Atoh1 低表达、Krt5-），完全丢失基底细胞身份，获得 Tuft 细胞特征。这一轨迹表明：基底细胞并非直接转化为 Tuft 样肿瘤，而是通过Atoh1 + 中间态完成谱系转换 ——Atoh1 是启动这一过程的 “关键开关”。
通过基因敲除 / 过表达的功能实验，研究团队明确了 MYC、PTEN、ASCL1 在谱系转换中的具体角色：
MYC 是一种经典的原癌基因，在本研究中扮演 “可塑性开启者” 的角色：
正常基底细胞中，MYC 表达水平低，细胞维持 “自我更新 + 低分化” 状态；当 MYC 过表达时，基底细胞的 “干细胞基因网络”（SOX2、p63）被抑制，同时激活 “Atoh1 转录网络”——MYC 可直接结合 Atoh1 的启动子区域，促进其表达；结果：基底细胞从 “稳态干细胞” 转变为 “可塑性前体细胞”，具备向其他谱系分化的潜能。PTEN 是一种抑癌基因，其编码蛋白可抑制 PI3K-AKT 信号通路（该通路过度激活会增强细胞可塑性）：
PTEN 缺失后，PI3K-AKT 通路持续激活，导致基底细胞中 “谱系锁定基因”（如维持基底细胞身份的 Krt5、p63）的表达水平下降 50%-70%；同时，AKT 可磷酸化 Atoh1，增强其稳定性（减少降解），使 Atoh1 + 中间态细胞的比例从 10% 提升至 40%；作用：PTEN 缺失相当于 “拆除” 了基底细胞向其他谱系分化的 “壁垒”，加速其向 Atoh1 + 中间态转换。ASCL1 是神经内分泌谱系的 “主开关”，其抑制是基底细胞向 Tuft 样谱系转换的 “最后一步”：
正常情况下，即使基底细胞分化为 Atoh1 + 中间态，低水平的 ASCL1 仍会抑制 POU2F3 的表达（通过结合 POU2F3 启动子）；当 ASCL1 被特异性抑制（如通过 sgRNA 敲除）后，POU2F3 的表达抑制被解除，在 Atoh1 的协同作用下（Atoh1 可增强 POU2F3 的转录活性），POU2F3 表达量急剧升高 10-15 倍；结果：Atoh1 + 中间态细胞最终分化为 POU2F3 + 的 Tuft 样肿瘤细胞。综合以上结果，研究团队提出了清晰的机制模型：
基底细胞（Krt5+）→[MYC 过表达]→Atoh1 + 中间态→[PTEN 缺失 + ASCL1 抑制]→POU2F3+ Tuft 样 SCLC
其中，MYC 是 “启动器”，PTEN 是 “加速器”，ASCL1 是 “解锁器”，三者协同作用，共同完成基底细胞向 Tuft 样肿瘤的 “塑形” 过程。
五、核心发现三：人类 SCLC 的 “保守性”—— 从动物模型到临床的验证动物模型的发现是否适用于人类？研究团队对944 例人类 SCLC 样本（来自 TCGA 数据库、丹娜法伯癌症中心生物银行）的转录组数据进行分析，证实了基底细胞起源与谱系可塑性机制在人类中的高度保守性。
通过无监督聚类分析，研究团队在人类 SCLC 中识别出 3 个与小鼠模型高度匹配的表达簇：
基底细胞样簇（约 15%）：高表达 Krt5、p63 等基底细胞标志物，低表达 ASCL1 与 POU2F3，推测为 “未完全转换的前体肿瘤细胞”；中间态簇（约 25%）：高表达 Atoh1，同时低表达 Krt5 与 POU2F3，对应小鼠模型中的 Atoh1 + 中间态；Tuft 样簇（约 20%）：高表达 POU2F3、TRPM5，低表达 ASCL1 与 Krt5，与小鼠 SCLC-P 的表达谱相似度达 85%。这三个簇的存在，证明人类 SCLC 中同样存在 “基底细胞→中间态→Tuft 样” 的谱系转换过程。
临床数据分析显示：
人类 Tuft 样 SCLC（POU2F3+）患者的中位生存期（8.2 个月）显著短于 SCLC-A（14.5 个月），与小鼠模型中 Tuft 样肿瘤的恶性表型一致；预后最差的患者（中位生存期 多因素回归分析证实：POU2F3 高表达、MYC 高表达、PTEN 低表达是人类 SCLC 预后不良的独立危险因素（HR 分别为 2.13、1.87、1.72，P 均这些数据不仅验证了动物模型的结论，还为人类 SCLC 的预后评估提供了新的分子标志物。
该研究的最大价值，在于将 “基础研究发现” 直接转化为 “临床治疗策略”—— 针对基底细胞起源与谱系可塑性机制，可开发三大类精准治疗方案。
临床中，部分 SCLC-A 患者在治疗过程中会发生 “亚型转换”，变为 SCLC-P，导致耐药。基于本研究机制，可通过 “维持 ASCL1 表达” 阻止转换：
ASCL1 激活剂：开发可激活 ASCL1 转录活性的小分子药物（如靶向 ASCL1 启动子区域的表观调控药物），维持神经内分泌身份，抑制 POU2F3 表达；MYC 抑制剂：已进入临床研究的 MYC 抑制剂（如 OMomyc）可抑制 Atoh1 表达，阻断基底细胞向中间态转换，从源头防止 SCLC-P 的产生。（二）靶向 Tuft 样 SCLC 的特异性靶点：POU2F3 及其下游通路针对已形成的 SCLC-P，可开发 POU2F3 特异性治疗：
POU2F3 抑制剂：设计靶向 POU2F3 的反义寡核苷酸（ASO）或 CRISPR 基因编辑疗法，直接抑制 POU2F3 表达，诱导肿瘤细胞分化凋亡；下游通路抑制剂：POU2F3 可激活 TRPM5（钙离子通道）与 IL-25（促炎细胞因子）通路，针对 TRPM5 的钙离子通道阻滞剂（如苄普地尔）或 IL-25 中和抗体，可抑制 SCLC-P 的增殖与转移。利用本研究发现的 “基底细胞样标志物（Krt5、p63）” 与 “Tuft 样标志物（POU2F3、TRPM5）”，可建立 SCLC 的 “起源分型” 体系：
对初治患者进行标志物检测，若为 “基底细胞样 + MYC 高表达”，提示易向 SCLC-P 转换，应优先使用 MYC 抑制剂联合化疗；若为 “Tuft 样 + POU2F3 高表达”，则选择 POU2F3 靶向药物或 TRPM5 抑制剂，避免使用对 SCLC-P 无效的 ASCL1 相关疗法。尽管该研究破解了 SCLC 的 “塑形之谜”，但仍有三大关键问题亟待解决：
目前仅明确 SCLC-P 起源于基底细胞，而 SCLC-N（NEUROD1+）、SCLC-Y（YAP1+）的起源仍不明确。未来可通过类似的 “特异性标记模型”，验证这两种亚型是否同样来自基底细胞，或存在其他起源（如 Clara 细胞、纤毛细胞）。
现有研究依赖静态的转录组分析，无法动态观察人类 SCLC 中 “基底细胞→中间态→Tuft 样” 的转换。未来可利用 “空间转录组 + 单细胞时序分析” 技术，对同一患者不同治疗阶段的肿瘤样本进行分析，追踪亚型转换的实时动态。
动物模型中，“MYC 抑制剂 + ASCL1 激活剂 + POU2F3 抑制剂” 的联合方案可显著抑制 SCLC-P 的形成与生长，但需在临床中验证：
开展 I/II 期临床试验，评估联合方案的安全性与有效性；探索 “药物时序”：如先使用 MYC 抑制剂阻断转换，再使用 ASCL1 激活剂维持身份，最后用 POU2F3 抑制剂清除残留 Tuft 样细胞。这篇《Nature》研究的核心突破，在于彻底颠覆了 SCLC 的 “单一 PNECs 起源说”，首次证实基底细胞是 Tuft 样 SCLC 的隐秘起源，并揭示了 “MYC/PTEN/ASCL1 协同驱动谱系可塑性” 的分子机制。其科学价值不仅在于填补了 SCLC 异质性起源的空白，更建立了 “细胞起源 - 谱系转换 - 亚型预后” 的关联模型，为理解其他神经内分泌肿瘤（如神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤）的异质性提供了参考范式。
从临床角度看，该研究将 SCLC 治疗从 “泛亚型化疗” 推向 “起源导向的精准治疗”，为预后最差的 Tuft 样 SCLC 提供了首个特异性靶点（POU2F3）与转化策略。未来，随着更多机制研究与临床 trials 的开展，这场 “起源革命” 有望彻底改变 SCLC 的治疗格局，让更多患者摆脱 “快速复发、预后极差” 的宿命。
来源：医学顾事
