摘要：许多重要的生物学功能不是由单个基因产生的，而是由整个基因组编码的复杂相互作用产生的。基因组语言模型（genome language model）已经成为设计生物系统的一种很有前途的策略，但它们在全基因组规模上生成功能序列的能力尚未得到检验。这篇文章报告了第一个

许多重要的生物学功能不是由单个基因产生的，而是由整个基因组编码的复杂相互作用产生的。基因组语言模型（genome language model）已经成为设计生物系统的一种很有前途的策略，但它们在全基因组规模上生成功能序列的能力尚未得到检验。这篇文章报告了第一个可存活的噬菌体基因组（ viable bacteriophage genome）的生成设计，利用前沿基因组语言模型Evo 1和Evo 2，以裂解噬菌体ΦX174作为设计模板，生成具有真实遗传结构和理想宿主亲和性的全基因组序列。人工智能生成的基因组的实验测试产生了16个具有大量进化新颖性的活噬菌体。低温电子显微镜显示，其中一个产生的噬菌体在其衣壳内利用进化上遥远的DNA包装蛋白。在生长竞争和裂解动力学中，多噬菌体表现出比ΦX174更高的适应性。产生的噬菌体迅速克服ΦX174-抗性的三种大肠杆菌菌株，证明了在设计噬菌体疗法对抗快速进化的细菌病原体的潜在效用。这项工作为设计各种合成噬菌体提供了蓝图，更广泛地说，为基因组尺度上有用的生命系统的生成设计奠定了基础。

在基因治疗领域，如何实现高效且精准的基因修复一直是备受关注的核心问题。2019年，麻省理工学院（MIT）和哈佛大学博德研究所的研究团队开发出的先导编辑（prime editing）技术被寄予厚望，它有潜力直接将有缺陷的基因改造成正常的功能版本，为多种遗传性疾病的治疗带来新的可能。不过与传统基因编辑工具类似，先导编辑过程中也存在一定概率的错误插入风险，这些意外错误可能带来潜在危害。

本周，MIT的研究团队在《自然》杂志上发表了一项突破性研究，通过对编辑过程中关键蛋白质的改造，显著降低了先导编辑的错误率，有望使基因治疗方法更加安全可靠。具体而言，创新策略能够将最常用编辑模式的错误率从此前的每7次编辑出现一次错误，降低到约每101次才出现一次错误。在另一种高精度模式下，错误率也从过去的1/122降低至1/543。

该研究的领导者，麻省理工学院教授Robert Langer在新闻稿中解释了这项工作的重要性：“对于任何药物，我们都希望它既有效又尽可能减少副作用。对于需要进行基因组编辑的疾病来说，这种方法最终将成为更安全、更好的选择。”

我们知道，CRISPR依靠Cas9酶与向导RNA协作，可以在DNA的特定位点上切割双链DNA，从而实现基因的定向修改。相比之下，先导编辑不需要对目标DNA进行双链切割，而是使用改良版的Cas9酶仅切开DNA的单链，并通过一段RNA模板指导插入新的序列。这一方法避免了大范围DNA损伤，理论上可以纠正数百种由小突变引起的遗传病。

不过，先导编辑仍存在一个难题。新序列被复制后，需要与原有DNA链竞争以整合入基因组。如果旧的DNA链胜出，就可能导致新序列被意外整合到其他位置，从而导致错误。这些错误大多数可能无害，但部分情况下可能诱发严重问题，例如肿瘤形成。

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MIT团队的突破源自他们在2023年的一项观察。当时他们发现，Cas9通常会在相同的DNA位置进行切割，但一些突变版本的蛋白却可以放宽这一限制，偶尔在相邻的一到两个碱基位置切割。这样一来，旧DNA链变得不稳定，更容易被降解，使得新链能够更容易地被整合而不引入错误。

在最新研究中，研究人员锁定了若干Cas9突变，单独使用即可将错误率降低至原来的1/20，而通过组合这些突变，错误率进一步降至原水平的1/36。为了进一步提高编辑器的准确性，研究人员将新的Cas9蛋白整合到一个先导编辑系统中，该系统具有能更有效稳定RNA模板末端的RNA结合蛋白。在小鼠和人类细胞实验中，这种被研究人员称为vPE的最终编辑器，错误率仅有原始水平的1/60，在不同编辑模式下的错误率从1/101到1/543不等。

MIT团队目前正在通过对Cas9和RNA模板进行进一步修饰，继续提高先导编辑的效率。同时，他们也在研究将这些编辑器递送到身体特定组织的方法。正如论文作者所指出的，基因编辑技术的不断优化，使得科学家们在追求高效与安全的道路上又迈出了一大步。虽然离真正应用于广泛临床治疗尚有距离，但这一成果为未来的研究提供了更可靠的工具。

值得一提的是，在本周《自然》期刊的另一项研究中，加州大学旧金山分校的研究团队通过改造后的CRISPR——CRISPRa（激活）技术，改善了SCN2A基因的功能缺陷。

正常情况下，人类拥有两份SCN2A基因，而患有SCN2A单倍剂量不足的儿童仅有一份正常基因。这种缺陷会导致突触发育不成熟，信号传导异常，表现为严重的语言障碍以及癫痫发作，有些患者还会出现自闭症谱系相关症状。CRISPRa技术并不切割DNA或修复突变，而是通过精确调控，增强健康基因的功能以来补偿基因剂量不足。在动物实验中，CRISPRa技术显著改善了小鼠模型的脑部功能。期待这些基因编辑领域的新突破，能够为更多遗传性疾病的患者带来新的治疗希望。

参考资料：

[1] Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3

[2] Tamura, S., Nelson, A.D., Spratt, P.W.E. et al. CRISPR activation for SCN2A-related neurodevelopmental disorders. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09522-w

[3] MIT researchers find a more precise way to edit the genome. Retrieved on Sept. 19th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1098354

来源：医学顾事