摘要：在人口老龄化日益加剧的当下，“长寿” 已从个体幸运事件转变为全球医学与生物学研究的核心命题。而超级百岁老人 —— 即年龄超过 110 岁的群体，更是被视为解锁 “健康衰老” 密码的关键钥匙。根据国际长寿研究组织（International Society on
一、极端长寿群体的崛起：超级百岁老人的全球图景
在人口老龄化日益加剧的当下，“长寿” 已从个体幸运事件转变为全球医学与生物学研究的核心命题。而超级百岁老人 —— 即年龄超过 110 岁的群体，更是被视为解锁 “健康衰老” 密码的关键钥匙。根据国际长寿研究组织（International Society on Aging and Longevity）2024 年发布的数据，全球经严格年龄认证的超级百岁老人仅约 800 人，每百万人口中不足 1 人，其稀缺性堪比 “生物学活化石”。这一群体的显著特征，恰恰构成了衰老研究领域最引人深思的 “悖论”：他们承载着人类生命的极限年龄，却普遍展现出远超同龄人的健康状态 —— 极少患有心血管疾病、阿尔茨海默病、恶性肿瘤等常见衰老相关疾病，部分个体甚至在 110 岁后仍能保持基本生活自理能力。
为何极端年龄与健康状态能在这一群体中共存？这一问题不仅挑战着传统 “衰老 = 疾病累积” 的认知，更推动着科学家从多维度拆解极端长寿的机制。此前，多数长寿研究集中于 80-100 岁的 “一般长寿者”，而超级百岁老人作为 “极端长寿者”，其生理特征、遗传背景与生存环境的独特性，为探索 “寿命上限” 与 “健康下限” 的关联提供了不可替代的样本。正是基于这一价值，西班牙研究团队以一位 117 岁女性超级百岁老人为核心，开展了覆盖多组学层面的深度解析，而亚太地区作为全球长寿人群集中地（如日本、中国海南、韩国济州岛），其超级百岁老人的特征与欧洲案例的对比，更成为破解长寿密码的重要突破口。
二、西班牙 117 岁超级百岁老人的多组学解析：健康衰老的分子基础
2023 年，《自然・衰老》（Nature Aging）期刊发表了西班牙巴塞罗那自治大学衰老研究中心的重磅成果：研究团队对一位 117 岁西班牙女性超级百岁老人（简称 “SP117”）进行了为期 3 年的追踪研究，通过基因组、转录组、代谢组、蛋白质组、微生物组及表观遗传基因组的 “六组学联动分析”，并与 2000 余名不同年龄段（20-100 岁）健康人群、500 余名衰老相关疾病患者的多组学数据对比，首次系统揭示了极端长寿者 “健康式衰老” 的分子机制。
（一）基因组：罕见变异构建的 “遗传防护网”
全基因组测序结果显示，SP117 携带 7 个罕见的欧洲人群特异性双等位纯合突变 —— 即某一基因的两个等位基因均发生相同突变，这种纯合状态使其基因功能呈现 “强化表达” 特征。其中，3 个突变基因与 DNA 修复、氧化应激抵抗直接相关：
FOXO3A 基因：该基因是公认的 “长寿基因”，SP117 的 FOXO3A 突变位点（rs2802292）使其蛋白产物活性提升 40%，而 FOXO3A 蛋白可通过激活超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达，减少细胞内活性氧（ROS）积累，延缓细胞衰老；APOE 基因：SP117 携带 APOE ε2/ε2 基因型，而 APOE ε4 基因型是阿尔茨海默病、心血管疾病的风险因子，ε2 型则能通过抑制脂质代谢异常、减少淀粉样蛋白沉积，降低疾病风险 —— 在普通人群中，ε2/ε2 基因型频率不足 1%，而在欧洲超级百岁老人中频率高达 12%；TGF-β1 基因：该基因的纯合突变（rs1800469）使 SP117 的转化生长因子 -β1（TGF-β1）水平维持在 30 岁人群的 70%，而 TGF-β1 是调节炎症反应的关键因子，其适度表达可抑制慢性低度炎症（衰老的核心特征之一），同时避免过度免疫抑制导致的感染风险。此外，SP117 还携带 2 个与端粒保护相关的基因突变（TERT、TERC），尽管其外周血白细胞端粒长度仅为 20 岁人群的 50%（符合 “端粒随年龄缩短” 的规律），但端粒酶活性较同龄人群（100-110 岁）提升 25%，这意味着其端粒缩短速率显著减缓，细胞分裂能力得以维持。
（二）转录组与蛋白质组：抗炎免疫的 “精准调控”
通过外周血单核细胞的 RNA 测序（转录组）与蛋白质定量分析（蛋白质组），研究团队发现 SP117 的免疫细胞基因表达呈现 “年轻化特征”：
抗炎基因高表达：IL-10（抗炎细胞因子）、TGF-β1 的 mRNA 表达量是 80 岁健康人群的 2.3 倍，蛋白质水平是 100 岁人群的 1.8 倍，而促炎基因（如 IL-6、TNF-α）的表达量仅为同龄人群的 50%，这种 “抗炎优势” 使其避免了老年人群常见的 “慢性低度炎症状态”（Inflammaging）；B 细胞群体的 “异常适应性”：尽管 SP117 的 B 细胞总数较 70 岁人群减少 30%，且存在克隆性造血（老年人群常见的造血系统异常），但其记忆 B 细胞比例高达 45%（普通 100 岁人群仅为 15%），且这些记忆 B 细胞对流感病毒、肺炎球菌等病原体的抗体分泌能力仍维持在 60 岁人群水平 —— 这解释了为何 SP117 在 110 岁后仍未发生严重感染。（三）代谢组与微生物组：肠道健康的 “协同支撑”
血浆中谷胱甘肽（GSH，主要抗氧化剂）浓度为 100 岁人群的 1.6 倍，晚期糖基化终产物（AGEs，与糖尿病、心血管疾病相关）浓度仅为同龄人群的 60%；短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸）浓度显著升高，而 SCFAs 是肠道菌群的代谢产物，具有调节肠道屏障功能、抑制炎症的作用。肠道微生物组 16S rRNA 测序进一步揭示了这一特征的来源：SP117 的肠道菌群构成具有 “独特性与活跃性”—— 优势菌群为双歧杆菌（Bifidobacterium）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）及嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），三者占比达肠道菌群总量的 58%（普通 100 岁人群约为 25%）。其中，罗伊氏乳杆菌可通过分泌抗菌肽抑制有害菌（如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌）生长，嗜黏蛋白阿克曼菌则能增强肠道黏膜屏障，减少内毒素入血引发的炎症反应。
（四）表观遗传组：“年轻于实际年龄” 的分子时钟
表观遗传时钟（Epigenetic Clock）是目前评估 “生物学年龄” 的金标准，通过检测 DNA 甲基化位点的变化可精准反映细胞衰老程度。研究团队采用 Horvath 表观遗传时钟分析 SP117 的外周血 DNA，发现其生物学年龄仅为 92 岁 —— 比实际年龄年轻 25 岁，是目前已报道的超级百岁老人中 “表观遗传年轻化” 最显著的案例。
进一步分析显示，SP117 的 DNA 甲基化异常位点仅为 100 岁人群的 30%，且集中在非编码区（不影响基因功能），而与衰老相关疾病（如阿尔茨海默病的 APP 基因、心血管疾病的 ACE 基因）相关的启动子区域，甲基化状态均维持在 “年轻水平”—— 这意味着其关键疾病相关基因的表达未受衰老影响，从表观层面阻断了 “年龄→基因异常→疾病” 的链条。
（五）生活方式：遗传优势的 “放大器”
除了分子层面的特征，SP117 的生活方式为 “健康衰老” 提供了重要支撑。研究团队通过访谈其家人、护理人员及医疗记录发现：
地中海饮食模式：SP117 每日摄入橄榄油（约 20ml）、深海鱼类（如沙丁鱼、金枪鱼，每周 3-4 次）、新鲜蔬菜（菠菜、番茄等，每日 500g 以上）及酸奶（含活性益生菌，每日 200ml），这种饮食富含不饱和脂肪酸、Omega-3、膳食纤维及益生菌，与肠道菌群平衡、心血管保护直接相关；适度运动与社交：直至 112 岁，SP117 仍保持每日散步 30 分钟、手工编织 1 小时的习惯，且与家人同住，社交活动频繁 —— 研究表明，适度运动可维持肌肉量与免疫功能，社交互动则能减少孤独感引发的心理应激，二者均有助于延缓认知衰退；无不良生活史：SP117 终身不吸烟、不饮酒，睡眠规律（每日 7-8 小时），且无长期服药史，避免了药物副作用对肝肾功能的损伤。三、亚太超级百岁老人对比研究：共性与差异的启示
亚太地区是全球长寿人群最集中的区域之一：日本是全球超级百岁老人数量最多的国家（截至 2024 年约 240 人），中国海南澄迈、广西巴马、韩国济州岛则是知名的 “长寿之乡”。2024 年，亚太长寿学会（APAC Longevity Society）联合中日韩三国研究机构，开展了 “亚太超级百岁老人多组学对比研究”（覆盖 52 位 110 岁以上老人，其中日本 30 人、中国 12 人、韩国 10 人），与西班牙 SP117 案例对比，揭示了极端长寿的 “共性机制” 与 “区域差异”。
（一）遗传特征：FOXO3A 的 “跨种族保护” 与区域特异性变异
对比分析显示，亚太超级百岁老人与西班牙案例共享一个核心遗传特征 ——FOXO3A 基因的保护性变异，但具体突变位点存在差异：
日本超级百岁老人中，FOXO3A rs2802292 位点的突变频率达 38%（西班牙案例为纯合突变，频率 12%），且该位点与日本人群的低心血管疾病发生率直接相关；中国海南超级百岁老人则携带 FOXO3A rs13217795 位点的独特突变，该突变可提升 FOXO3A 蛋白的核定位能力（即增强其基因调控功能），在海南 110 岁以上人群中频率达 25%，而普通人群仅为 5%。此外，亚太超级百岁老人还存在欧洲案例中未发现的保护性变异：
CDKN2B 基因：中国广西巴马的超级百岁老人中，CDKN2B 基因的 rs1063192 位点突变频率达 30%，该基因可抑制细胞异常增殖（减少肿瘤风险），同时调节血管平滑肌细胞功能（保护心血管）；ABCG8 基因：日本超级百岁老人中，ABCG8 基因的 rs11887534 位点突变频率达 28%，该基因可促进胆固醇排泄，降低动脉粥样硬化风险 —— 这与日本人群高发的 “高胆固醇血症但低心血管疾病发生率” 现象高度契合。日本 “和食” 与肠道菌群：日本超级百岁老人以 “和食” 为主，每日摄入鱼类（如三文鱼、秋刀鱼，富含 Omega-3）、豆制品（如纳豆、味噌，含益生菌）、海藻（如裙带菜、紫菜，富含膳食纤维）。研究发现，其肠道中嗜黏蛋白阿克曼菌的比例达 30%（西班牙案例为 22%），且含有独特的 “海藻降解菌”（如 Zobellia galactanivorans），可将海藻中的褐藻糖胶分解为具有抗炎作用的小分子多糖，这是欧洲案例中未检测到的菌群功能；中国 “清淡饮食” 与肠道菌群：中国海南超级百岁老人的饮食以 “低油、低盐、高纤维” 为特征，每日摄入粗粮（如玉米、红薯）、椰子制品（富含中链甘油三酯）及本地野菜（如马齿苋，含天然抗氧化剂）。其肠道中双歧杆菌的比例达 42%（西班牙案例为 35%），且含有高丰度的 “产丁酸菌”（如 Faecalibacterium prausnitzii），丁酸产量较普通 100 岁人群高 50%，进一步强化肠道屏障功能；环境因素的叠加作用：中国广西巴马、海南澄迈的饮用水中富含硒、锶等矿物质，硒可增强谷胱甘肽过氧化物酶活性（抗氧化），锶则能抑制骨吸收（预防骨质疏松）—— 这些环境因素与遗传、饮食协同，共同提升健康衰老水平。（三）健康状态：“少疾病” 的共性与区域差异
无论是西班牙还是亚太超级百岁老人，均表现出 “端粒缩短但疾病少” 的特征，但疾病谱存在细微差异：
欧洲超级百岁老人中，骨质疏松发生率约为 30%（SP117 未患病），而亚太超级百岁老人（尤其是日本）的骨质疏松发生率仅为 15%，这与日本饮食中高钙摄入（如小鱼干、豆腐）及 CDKN2B 基因的骨保护作用相关；中国超级百岁老人中，认知功能衰退的发生率（约 20%）低于西班牙案例（约 25%），研究认为这与中国长寿人群中 APOE ε2 基因型频率较高（18%）及社交活动频繁相关。四、悖论的破解与未来方向：从基础研究到抗衰老干预
超级百岁老人 “超高龄却健康” 的悖论，本质上是 “遗传保护 + 环境适应” 共同作用的结果：罕见的遗传变异构建了 “疾病抵抗屏障”（如抗炎、DNA 修复、脂质代谢调控），而科学的生活方式（饮食、运动、社交）则通过调节肠道菌群、表观遗传状态，放大了遗传优势，最终实现 “衰老不伴疾病” 的健康状态。这一发现不仅改写了 “衰老必然导致疾病” 的传统认知，更为抗衰老干预提供了三大潜在靶点：
（一）端粒保护：从 “延缓缩短” 到 “精准修复”
尽管超级百岁老人的端粒仍会缩短，但其端粒酶活性显著提升。目前，研究团队已从 SP117 的外周血单核细胞中分离出端粒酶激活相关的 microRNA（如 miR-125b），该 microRNA 可通过抑制端粒酶抑制剂（如 TERF1）的表达，提升端粒酶活性。未来，通过开发靶向 miR-125b 的小分子药物或基因治疗手段，有望在不引发细胞癌变的前提下，延缓端粒缩短速率。
（二）表观遗传调控：“逆转” 生物学年龄
SP117 与亚太超级百岁老人的 “表观遗传年轻化” 提示，通过调节 DNA 甲基化状态可延缓衰老。目前，研究人员已发现地中海饮食中的橄榄油（含羟基酪醇）、日本和食中的纳豆（含维生素 K2）可通过激活 DNA 甲基转移酶 3a（DNMT3a），维持关键基因的甲基化平衡。未来，基于不同人群的表观遗传特征，开发个性化的 “表观遗传膳食补充剂”，或将成为抗衰老干预的重要方向。
（三）微生物组管理：“定制化” 益生菌方案
鉴于肠道菌群在健康衰老中的核心作用，针对不同区域人群的菌群特征开发 “定制化益生菌” 成为可能：例如，针对欧洲人群的 “双歧杆菌 + 罗伊氏乳杆菌” 复合制剂，针对亚太人群的 “嗜黏蛋白阿克曼菌 + 海藻降解菌” 制剂，可通过调节肠道菌群结构，增强抗炎、抗氧化功能。
然而，当前研究仍存在局限性：一是样本量稀少（全球超级百岁老人仅 800 人），难以排除个体差异对结果的影响；二是缺乏纵向研究（多数研究为横断面分析），无法确定遗传、环境因素的因果关系；三是多组学数据的整合分析技术尚不成熟，难以完全解析 “基因 - 转录 - 蛋白 - 代谢 - 菌群” 的联动机制。因此，需要更多跨国家、多中心的循证研究（如亚太长寿学会正在开展的 “超级百岁老人 10 年追踪研究”），进一步验证极端长寿的机制。
五、结语：从 “个体幸运” 到 “群体健康”
超级百岁老人的衰老悖论，不仅是生命科学领域的研究热点，更承载着人类对 “健康长寿” 的共同追求。西班牙案例的多组学解析与亚太对比研究，为我们揭示了一个核心结论：极端长寿并非单纯的 “基因彩票”，而是 “遗传优势 + 科学生活方式 + 适宜环境” 的协同结果。未来，随着研究的深入，我们有望将超级百岁老人的 “个体幸运” 转化为 “群体健康”—— 通过个性化的遗传检测、饮食指导、微生物组干预，让更多人在老年阶段仍能保持良好的健康状态，实现 “长寿且健康” 的目标。
来源：医学顾事