摘要：近年来，抗体偶联药物（ADC）的快速发展为晚期乳腺癌治疗带来了突破性进展。德曲妥珠单抗（T-DXd）与德达博妥单抗（Dato-DXd）作为代表药物，正深刻改变着HR+晚期乳腺癌的诊疗格局。DESTINY-Breast06（DB06）研究探索了T-DXd在HR+

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ADC药物重塑HR+晚期乳腺癌分层治疗策略

近年来，抗体偶联药物（ADC）的快速发展为晚期乳腺癌治疗带来了突破性进展。德曲妥珠单抗（T-DXd）与德达博妥单抗（Dato-DXd）作为代表药物，正深刻改变着HR+晚期乳腺癌的诊疗格局。DESTINY-Breast06（DB06）研究探索了T-DXd在HR+/HER2低表达和HER2超低表达人群中的更早线治疗获益，为既往接受过≥1线基于内分泌治疗（ET）的HR+/HER2低表达和HER2超低表达人群带来了新的治疗选择，更为CDK4/6抑制剂经治后不能继续从内分泌治疗±靶向治疗（ET±TT）中获益的人群带来了前所未有的生存改善。而Dato-DXd凭借TROPION-Breast01（TB01）研究，在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出卓越的治疗潜力，成为TROP 2靶向ADC药物的重要代表。

T-DXd作为不适合ET±TT且未经化疗HR+/HER2低表达或超低表达MBC的优选推荐

新版ESMO指南以“内分泌治疗的敏感性”作为重要分层依据，重构了HR+/HER2- MBC的治疗路径，明确指出：对于疾病进展且不适合ET±TT的MBC患者，如果既往未接受过化疗，推荐HER2低表达或超低表达患者使用T-DXd治疗[I, A；MCBS 3]。

图1. 针对不适合ET±TT的HR+/HER2- MBC患者疾病进展后管理方案

本次ESMO指南对T-DXd的更新推荐主要是依据DB06研究的突破性成果[2]。在入组人群特点上，DB06研究纳入一线CDK4/6抑制剂+ET≤6个月内进展，或在开始辅助ET≤24个月内复发，或接受过≥2线ET经治人群，且既往未接受过晚期化疗的患者。其中，超过89%的患者在转移性疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂+ET治疗。与DB04研究（晚期接受过1-2线化疗）相比，DB06研究入组患者更为前线；并同时纳入HER2低表达和HER2超低表达患者，覆盖人群更为广泛。《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新发表的结果显示，与化疗相比，T-DXd显著改善了HER2低表达人群的中位无进展生存期（mPFS）（13.2个月 vs 8.1个月；HR=0.62；P）。在HER2超低表达人群中，T-DXd相比化疗同样展现出PFS改善（13.2个月 vs 8.3个月；HR=0.78），两组获益趋势近乎一致。不仅如此，在NEJM评审委员会的建议下进行了交互作用（interaction）检验，结果显示T-DXd治疗获益与不同人群之间不存在显著交互作用。这进一步表明，HER2超低表达与HER2低表达人群都能从T-DXd的治疗中获益。

此外，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的DB06研究的生物标志物探索性分析数据表明（摘要号：1013）[3]，无论是否存在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2等关键基因突变，T-DXd相比化疗均显示出与总人群一致的获益趋势，提示T-DXd具备克服常见耐药机制的潜力，可为基因组异质性HR+/HER2低表达及超低表达患者提供有效治疗选择。

总体而言，DB06研究结果深刻影响着国际临床实践——ESMO指南随之更新，明确推荐T-DXd作为不适合ET±TT且未经化疗HR+/HER2低表达或超低表达MBC的优选治疗方案。未来在HR+ MBC的临床实践中，可能无需等待基因检测结果，即可为符合条件的患者尽早应用T-DXd，从而为其带来更大生存改善。2025年1月27日，T-DXd获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗不可切除、HR+/HER2低表达或超低表达的乳腺癌患者，成为首款获批用于治疗HER2超低表达的ADC药物。这标志着T-DXd再次拓展了抗HER2治疗的边界，将其获益人群从HER2低表达，进一步延伸至HER2超低表达。此外，T-DXd已被纳入我国国家医保目录，极大提高了药物可及性，减轻了患者的经济负担，使更多的患者能够受益于这一高效、精准的治疗方案。

Dato-DXd作为不适合ET±靶向治疗且化疗经治HR+/HER2- MBC的优选推荐

此外，指南建议疾病进展且不适合ET±TT的MBC患者，如果既往接受过化疗，推荐使用Dato-DXd[I, B]。这是ESMO指南首次将Dato-DXd纳入治疗推荐，凸显了其在HR+/HER2- MBC治疗中的重要地位。

本次ESMO指南对Dato-DXd的推荐更新主要基于TB01研究的突破性成果。该研究共纳入了732例接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中超过80%为CDK4/6i经治），随机接受Dato-DXd或研究者选择的化疗（ICC）。研究结果多次在国际肿瘤大会上披露，并全文发表于Journal of Clinical Oncology（JCO）杂志[4,5]。主要研究终点显示，与ICC组相比，Dato-DXd组有显著的PFS改善（6.9 vs 4.9个月；HR=0.63）；在中位随访22.8个月时，两组总生存期（OS）未达到统计学意义（HR=1.01；95% CI 0.83–1.22）。这可能是由于试验过程中多种新型ADC药物陆续获批，部分受试者在疾病进展或治疗中止后接受了这些药物治疗，从而对OS结果造成干扰。具体而言，Dato-DXd组与ICC组后续ADC药物治疗率分别为12%和24%，这种交叉治疗情况，尤其是ICC组中更高比例的ADC药物使用，可能削弱了OS差异。因此，研究者进行了OS敏感性分析，校正后Dato-DXd组与ICC组的OS分别为19.1个月和17.5个月（HR=0.86；95% CI 0.70‒1.06）。安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为21%，不足ICC组一半（45%）；其中≥3级中性粒细胞减少症发生率仅1%，与ICC组（31%）相比降低了约30倍，进一步证实了Dato-DXd的疗效和安全性优势。

不仅如此，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）会议上公布了TB 01研究中国队列的数据（摘要号：38MO），共纳入83例中国患者[6]。其中，Dato-DXd组为44例，ICC组39例。研究结果显示，Dato-DXd组mPFS达8.1个月，约为ICC组的近2倍（8.1 vs 4.2个月；HR=0.54）。客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd组较ICC组提高了20.7%（38.6% vs 17.9%）。安全性数据与全球患者一致，≥3级TRAEs发生率为27.3%，远低于ICC组（27.3% vs 55.6%），且没有中国患者因接受Dato-DXd导致停药，为Dato-DXd在我国化疗经治的HR+/HER2-乳腺癌患者中的应用提供了重要数据支持。

基于TB01研究，Dato-DXd已相继于2024年12月、2025年1月、2025年4月在日本、美国和欧盟获批用于既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者的治疗，同时于2025年8月22日获得我国药品监督管理局（NMPA）批准[7-10]。总之，Dato-DXd为化疗经治但不适合继续接受ET±TT的HR+/HER2- MBC患者提供了优于传统化疗的新治疗选择，也期待Dato-DXd未来能为中国乳腺癌患者带来更多治疗获益。

综上所述，2025年ESMO转移性乳腺癌在线指南的更新，推动了HR+/HER2- MBC诊疗模式的转变，进一步明确了ADC药物在治疗路径中的核心地位。新指南强调，对于不再适合ET±TT的患者，新型ADC药物可作为标准后线治疗选择，且诊疗路径更加明晰：未接受化疗且伴有HER2低表达或超低表达的HR+ MBC患者，可优先选择T-DXd；而对于既往已接受过化疗的HR+/HER2- MBC患者，则推荐使用Dato-DXd。这一分层策略不仅体现了从传统化疗向ADC药物的治疗模式转变，也奠定了ADC药物在内分泌耐药，尤其是CDK4/6抑制剂经治患者中的关键地位，为实现更加个体化、精准化的临床实践提供了坚实基础。

HER2超低表达状态检测首次被纳入常规临床实践推荐

本次ESMO指南更新的另一项重要突破是将HER2表达水平划分成HER2阳性、HER2低表达、HER2超低表达以及HER2 0，并首次将HER2超低表达作为常规临床实践需要测定的治疗相关生物标志物，指出针对HR+/HER2-MBC：通过IHC检测HER2超低水平状态[II, A]，这一更新既契合了前沿学术热点，也比较符合当前的临床诊疗实际。

本次ESMO指南对HER2表达状态检测的更新主要依据DB06研究成果。曲妥珠单抗的问世奠定了乳腺癌“HER2二分法”治疗格局。然而传统抗HER2治疗对HER2表达水平较低的乳腺癌患者疗效有限。III期DB04研究评估了T-DXd在HER2低表达乳腺癌人群中的疗效和安全性[11]。研究结果显示T-DXd治疗组mPFS达9.9个月、mOS达23.4个月，显著优于化疗组。该成果标志着乳腺癌正式进入“HER2三分类时代”。随后开展的DB06研究在此基础上，探索了T-DXd在HR+人群在更前线、更低HER2表达人群的治疗获益，进一步明确了HER2超低表达作为HER2靶向治疗亚型的地位，拓宽了抗HER2治疗边界。

DB04与DB06研究在推动HER2表达乳腺癌取得重大治疗突破的同时，也对病理诊断提出了更高要求。在DB06研究结果公布后，中国学者率先制定的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》，为HER2超低表达乳腺癌的检测与判读提供了重要理论依据[12]。本次ESMO指南更新中关于“HER2超低表达应进行检测”的推荐，也与该指南的理念相契合。

然而在临床实践中，由于乳腺癌HER2表达的异质性，以及常规病理检测的不确定性等因素，往往导致HER2判读结果的不一致性。为避免患者错失潜在的治疗机会，应采纳多项举措，尽可能提高HER2判读的一致性：严格遵循HER2检测和判读标准、加强人员培训、完善质控体系、积极引入AI辅助判读等新技术。例如，今年ASCO年会上亮相的一项AI辅助HER2判读的研究中（摘要号：1014）[13]，仅试验队列C组采用AI辅助判读，A组、B组为人工判读。结果显示C组的准确性较A、B组提高了7%（96.1% vs 89.1%）；判读一致性也显著提升，Fleiss Kappa值从0.506提升至0.798；此外，HER2 0表达、HER2超低表达和HER2低表达的敏感性分别提升了34.16%、43.14%和11.71%，该研究结果表明AI辅助判读有助于提高乳腺癌HER2检测的精准性。此外，值得强调的是，对于部分HER2 IHC 0的晚期乳腺癌患者，通过再次阅片、重新活检和检测，可能被重新判读为HER2低表达或超低表达，从而获得T-DXd治疗的机会，这一点也在DB06研究中得到了充分证实。

总结

新型ADC药物为HR+ MBC诊疗格局带来巨大变革，未来的治疗将更加趋于精细化、规范化。基于DB06研究，T-DXd的适用人群首次拓展至HER2超低表达（IHC >0且人群，为更多患者提供了延迟化疗的获益机会；而TB01研究则确立了Dato-DXd在化疗、内分泌经治人群中的标准治疗地位。2025年ESMO MBC在线指南以“内分泌治疗的敏感性”作为重要因素进行分层，将这两种ADC药物纳入不同临床场景的治疗路径，为CDK4/6抑制剂一线治疗失败患者提供了关键的后续治疗选择。此外，HER2分层变革对病理诊断提出更高要求，需要通过标准化检测流程精准识别HER2低/超低表达人群，确保更多患者从靶向治疗中获益。

专家简介

杨清默 教授

博士，主任医师，副教授，硕士生导师

厦门大学附属第一医院乳腺外科副主任

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年学者

福建省抗癌协会乳腺癌专委会委员

福建省海峡肿瘤防治科技交流协会乳腺肿瘤防治分会青委会副主任委员

厦门市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

厦门市医学会乳腺病学分会秘书长

农工党厦门市委青年委员会副主任

参考文献：

[1]Trapani D, et al. Updated treatment recommendations for systemic treatment: from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. Ann Oncol. 2025 Aug 12.

[2]Bardia A, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122.

[3]Giuseppe Curigliano, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[4]Bardia A, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025 Jan 20;43(3):285-296.

[5]Pistilli, B. et al. VP1-2025：Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Final overall survival (OS) from the phase III TROPION-Breast01 trial. Annals of Oncology, Volume 36, Issue 3, 348-350.

[6]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[7]DATROWAY® Approved in Japan as the First TROP-2 Directed Therapy for Patients with Previously Treated Unresectable or Recurrent HR Positive, HER2 Negative Breast Cancer. 第一三共官网新闻.

[8]DATROWAY® Approved in the U.S. for Patients with Previously Treated Metastatic HR Positive, HER2 Negative Breast Cancer. 第一三共官网新闻.

[9]DATROWAY® Approved in the EU for Patients with Previously Treated Metastatic HR Positive, HER2 Negative Breast Cancer. 第一三共官网新闻.

[10]国家药品监督管理局官网.国家药监局批准注射用德达博妥单抗上市.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250822150653144.html.

[11]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[12]《乳腺癌HER2检测指南(2024版)》编写组,等.乳腺癌HER2检测指南(2024版)[J].中华病理学杂志,2024,53(12):1192-1202.

[13]David Mulder, et al. Use of artificial intelligence–assistance software for HER2-low and HER2-ultralow IHC interpretation training to improve diagnostic accuracy of pathologists and expand patients' eligibility for HER2-targeted treatment. 2025 ASCO, 1014.

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来源：医学界肿瘤频道一点号