摘要：美国研究人员最新发现，细胞内部基因表达的错误率越来越高，无法正常合成蛋白质，可能是细胞停止分裂、陷入衰老状态的原因1。在基因表达的过程中，脱氧核糖核酸（DNA）序列转录产生核糖核酸(RNA)，随后以RNA为模板合成蛋白质，执行具体生理功能。此前对酵母和蠕虫的研

基因表达调控与衰老的生物学关联

基因表达错误率与细胞衰老的分子机制

美国研究人员最新发现，细胞内部基因表达的错误率越来越高，无法正常合成蛋白质，可能是细胞停止分裂、陷入衰老状态的原因1。在基因表达的过程中，脱氧核糖核酸（DNA）序列转录产生核糖核酸(RNA)，随后以RNA为模板合成蛋白质，执行具体生理功能。此前对酵母和蠕虫的研究显示，衰老细胞里基因表达的保真度严重下降21。

为了确定人类细胞是否有同样特征，研究小组用来自人类胚胎的肺部细胞进行体外培养，促使它们快速分裂以模拟衰老过程，使这些细胞在三个月后就陷入衰老21。基因测序显示，这些衰老细胞里基因转录为RNA的错误率很高，大量转录产物的长度过短，它们很可能无法正常翻译成蛋白质，或者合成的蛋白质不正常。研究还发现，老龄小鼠的肝细胞也存在类似的状况1。

遗传和表观遗传改变是功能和生理衰退的主要原因。人类和模式生物研究表明随着年龄的增长，机体会出现DNA损伤和突变、基因组不稳定性、DNA甲基化模式、组蛋白修饰和染色质重塑等现象86。

表观遗传修饰在衰老进程中的作用

美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员研究发现，DNA甲基化，是表观遗传学修饰的一种调节方式，它与组蛋白的乙酰化共同作用对衰老产生影响3。虽然甲基化不能揭示衰老发生的机制，但对衰老相关基因及与衰老相关的疾病基因的表达起着调节的作用。因此可以通过此途径探讨衰老的分子机制，找出导致衰老的真正原因3。

表观遗传时钟作为一种新兴工具，通过分析基因组特定区域年龄依赖的甲基化变化规律，为评估个体的生物学年龄提供了新途径53。然而，尽管使用"身份证年龄"来训练甲基化时钟可以提高其预测年龄的准确性，但却忽略了其与衰老生物学表型之间的联系，因此难以真实反映增龄伴随的健康状态减损53。

中国科学院上海营养与健康研究所孙宇团队等在Nature Aging期刊在线发表的研究综合运用有限酶解和同位素标记定量蛋白质组学、染色质可及性测序（ATAC-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等表观遗传学高通量技术，揭示了衰老细胞组蛋白表观遗传修饰的普遍特征、染色质空间开放的变化规律和KDM4等表观分子的重要作用及其在人类衰老过程中的靶向价值77。

跨物种保守的衰老相关基因表达特征

研究人员说，细胞内部基因表达错误率与细胞衰老的现象在从酵母到人类的多个物种中都存在，说明它对衰老的作用值得深入研究21。

首都医科大学宣武医院王培昌教授团队对不同的衰老类型进行了ATAC-seq，RNA-seq和ChIP-seq，以揭示衰老的景观并确定主要的调节元件。获得了34个关键基因，并推断出相互作用的NAT1，PBX1和RRM2可能是衰老和衰老相关疾病的潜在标志物77。

核心调控机制与技术突破

DNA甲基化与组蛋白修饰的动态调控网络

DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰，它可以改变DNA的结构和功能，从而影响基因表达和细胞生物学特性。在衰老过程中，DNA甲基化的模式会发生显著变化，这种改变可能是由于DNA甲基转移酶活性的降低或DNA损伤的增加引起的23。

组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化等多种形式，这些修饰可以改变染色质的结构和功能。例如，组蛋白H3的赖氨酸残基4（H3K4）的甲基化通常与基因激活相关，而H3K27的甲基化则与基因沉默有关。在细胞分化过程中，组蛋白修饰模式发生显著变化43。

组蛋白甲基化修饰是一种重要的表观调控方式，与DNA甲基化修饰一起被认为是最具承载表观遗传信息的表观修饰。它通过调控基因转录、染色质结构、基因稳定性等方式执行其功能，广泛参与细胞生命活动的多个重要生理或病理过程82。

非编码RNA介导的基因表达调控路径

非编码RNA（ncRNA）是一类不具有蛋白质编码能力的RNA分子，广泛存在于真核生物中4。非编码RNA在基因表达调控中扮演重要角色，可通过与mRNA、rRNA或蛋白质相互作用，影响基因的转录、加工、运输和稳定性4。

非编码RNA（ncRNA）包括多种类型，如小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在转录调控中扮演着重要角色63。ncRNA可以通过与转录因子结合，影响转录因子的活性或定位，进而调控基因表达63。

研究人员利用动物模型验证一种名为miR-302b的分子，这种小RNA分子可能减缓衰老过程。该分子是一种参与基因调控的小型非编码RNA，它们参与免疫和抑制癌细胞机制83。

CRISPR/dCas9技术在表观遗传编辑中的应用

研究团队设计了一种表观遗传编辑器（Epigenetic Editor，EE），该编辑器由DNA甲基转移酶（DNMT3A和DNMT3L）、KRAB转录抑制域和失活的Cas9（dCas9）组成，能够特异性地靶向PCSK9基因的启动子区域并诱导其DNA甲基化。通过诱导PCSK9基因的启动子区域的DNA甲基化，从而持久地抑制其表达84。

表观遗传编辑是一种通过改变基因的表观遗传状态（例如DNA甲基化）来调控基因表达水平（激活基因表达或沉默基因表达）的技术，而无需改变DNA序列本身。这种方法具有持久性和可逆性的优势，且避免了传统基因编辑技术可能带来的基因毒性风险84。

抗衰老靶向药物开发策略

基于SIRT1/FOXO通路的激活剂研发

SIRT1是一种NAD+依赖的脱乙酰酶，在细胞内起到调节多种生物学过程的作用。FOXO1是SIRT1的下游靶基因之一，参与细胞代谢、凋亡和自噬等过程的调控6。研究表明，SIRT1/FOXO1通路能够调节自噬过程，对维持细胞内环境的稳定具有重要作用6。

2024年6月21日，来自美国德州大学MD安德森癌症中心肿瘤生物学系的Ronald A. DePinho教授团队在Cell杂志发表文章。该研究发现TERT激活剂TAC，可通过MEK/ERK/AP-1通路上调TERT转录，进而延缓大脑衰老并减缓机体多种衰老特征86。

端粒酶活性调控的新型化合物筛选

端粒酶激活剂包括TA-65（环黄芪醇化合物）、小分子PEP调控TERC稳定性7。

已知是茶叶的成分的儿茶素，能抑制端粒酶的酶活性，端粒酶合成负责在细胞生长过程中固定染色体的颗粒DNA。这一端粒酶抑制活性显示儿茶素可作为防癌剂，抗癌剂，或延迟癌症发展的药剂等等66。

基因治疗载体的递送系统创新

基因治疗可采用AAV介导的TERT递送系统、CRISPRa技术激活内源TERT7。

道济基因对于AAV载体进行了底层技术平台创新，目前已成功实现了5-6kb AAV的大基因包装，基于独创技术突破，实现全新大片段AAV包装产量数倍提高，并大幅降低病毒空壳率，进而降低生产成本，相关技术突破将极大地拓展AAV基因治疗适用疾病场景和应用范围48。

典型案例研究分析

Klotho基因表达调控在肾功能维护中的应用

肾脏特异抗衰老蛋白Klotho具有显著的抗肾脏纤维化作用，但在肾脏纤维化发生发展中受异常表观遗传修饰影响而持续下调，是防治肾脏纤维化的关键潜在靶点9。转化生长因子β(TGF-β)通过抑制miR-152和miR-30诱导DNA甲基化酶1/3a异常高表达，继而导致Klotho启动子超甲基化和Klotho沉默9。

Klotho蛋白得名于希腊神话中的命运女神Clotho，其基因存在多种亚型，包括α-Klotho、β-Klotho和γ-Klotho。人类α-Klotho基因位于13q12染色体，包含五个外显子和五万个碱基对，在肾脏中表达量最高88。在糖尿病肾病（DKD）中，肾脏维持可溶性Klotho平衡的能力受损，大多数肾小管上皮细胞受损，导致可溶性Klotho释放减少，同时高血糖进一步加重肾脏损伤88。

白藜芦醇通过HMGB2通路延缓细胞衰老

白藜芦醇作为一种天然多酚类化合物，因其具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性，在医药保健品领域可用于心血管疾病、神经退行性疾病等疾病的预防和治疗，在化妆品行业能够改善皮肤老化、减少皱纹等，具有延缓细胞衰老的作用10。

研究人员通过表观和转录组学技术联合分析SOX5的作用靶点，发现SOX5可作为转录激活因子结合于衰老抑制基因HMGB2增强子区域，从而激活HMGB2的表达，启动了细胞年轻化进程75。

山中因子部分重编程技术的安全改进方案

去掉山中因子组合中的Oct4，小鼠胚胎成纤维细胞也可以重编程为iPSC，且这种iPSC比普通的iPSC更加接近胚胎干细胞状态，培育出健康小鼠的概率是普通iPSC的20倍左右11。SKM组合在分化发育上远远优于OSKM组合，且从表观遗传学的角度来说，去掉Oct4更有利，因为Oct4的过表达会导致表观遗传缺陷，让iPSC的分化潜能受损11。

美国索尔克生物研究所的科学家运用细胞再生疗法，将"山中因子"注入小鼠，通过多组实验证明：仅数个月，小鼠年轻多了，毫无衰老痕迹，且无任何负面影响51。

技术转化与临床应用

衰老相关生物标志物的检测体系构建

2024年2月14日，美国国家老龄化研究所Luigi Ferrucci教授团队在Nature Medicine在线发表文章，详细阐述了目前在衰老生物标志物验证方面的研究现状及挑战，并对后续研究提出了可行的建议12。验证是定义生物标志物的多步骤过程，包括证明标志物的可靠性、准确性以及预测衰老相关结局的能力12。

衰老生物标志物联盟2024年年会吸引了来自全球450多位长寿医学和抗衰老业界人士和企业伙伴，交流衰老生物标志物最新进展52。此次年会展示的前沿进展包括：DNA甲基化、蛋白质组学等技术对生物标志物的应用，以及器官衰老、免疫系统变化和基因疗法等热点议题52。

骨关节炎治疗的动物模型验证

骨关节炎标志物动物模型研究中，介绍了骨关节炎模型动物种类、选择标准、建立方法、病理评估方法、生物力学研究以及在药物筛选中的应用等内容34。如大鼠因其解剖结构、生理功能和遗传背景与人类相似，是骨关节炎研究中最常用的模型动物；小鼠模型在遗传操作方面具有优势，可用于研究骨关节炎的遗传因素和治疗药物的筛选34。

研究人员通过基因测序和生物信息学分析等技术，发现了一些与骨关节炎发生和发展密切相关的基因靶点54。针对这些靶点，有望开发出更加精准的基因治疗药物，从根本上治疗骨关节炎54。

挑战与伦理考量

基因编辑的脱靶效应控制技术

2025年，CRISPR-Cas9的迭代版本进一步降低了脱靶率，提高了基因编辑的准确性和安全性5。例如，科学家通过改进引导RNA的设计和优化Cas蛋白的结构，实现了对目标基因的更精准编辑5。

中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟课题组等联合研发了一种检测碱基编辑器体内脱靶效应的新方法——SAFETI，系统分析了三种碱基编辑器的脱靶效应，并检测到转基因小鼠体内出现新的脱靶突变，该研究为基因编辑工具的安全性评估带来了突破性的新工具，对指导基因编辑工具的安全应用具有重要意义35。

抗衰老干预的伦理边界界定

衰老研究及其临床转化面临许多紧迫且棘手的伦理和社会问题，如形而上学问题（人类寿命的延长在道德上是否必要或可接受等）、科学层面的考虑（衰老是否是一种疾病等）以及具体伦理、社会和经济问题（实验动物福利、研究参与者权益保护等）17。刘光慧研究员同彭耀进副研究员联合提出了衰老研究的全球性伦理治理框架，以应对这些潜在伦理和社会问题17。

基因编辑技术的发展面临伦理与监管挑战，生殖系基因编辑触及伦理敏感核心，挑战人类自然遗传进化进程与人性尊严底线5。全球各国需要协同制定严格的伦理规范和监管框架，确保基因编辑技术的合理应用5。

未来发展方向预测

多组学整合的精准调控系统开发

课题组专注于骨骼肌衰老及肌少症的代谢调控研究，致力于揭示肌肉老化和衰退过程中关键的代谢过程和分子机制18。通过跨物种的多组学整合方法，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，系统性地分析了从基因到代谢物的复杂网络关系，筛选出可用于肌少症干预的分子和靶点18。

长寿医学专家提出通过生物标志物追踪衰老过程和健康长寿，认为基于多组学纵向研究将为健康长寿的精准预测和商业化个性保健提供新方向52。

人工智能驱动的基因表达模拟平台

在人工智能技术高速发展的今天，AI与医疗领域将逐步深度融合，给医疗模式带来深刻的影响76。在DeepSeek的预测中，AI将进一步驱动药物研发，通过深度学习加速靶点发现、化合物筛选，优化临床试验设计等方式参与研发过程76。根据估测，约30%的早期药物项目将由AI参与76。

总结

基因表达调控在抗衰老领域的研究取得了显著进展，从基因表达错误率与细胞衰老的分子机制到表观遗传修饰在衰老进程中的作用，再到跨物种保守的衰老相关基因表达特征，科学家们逐步揭示了衰老的分子基础。核心调控机制与技术突破方面，DNA甲基化与组蛋白修饰的动态调控网络、非编码RNA介导的基因表达调控路径以及CRISPR/dCas9技术在表观遗传编辑中的应用为抗衰老研究提供了新的技术手段。抗衰老靶向药物开发策略中，基于SIRT1/FOXO通路的激活剂研发、端粒酶活性调控的新型化合物筛选以及基因治疗载体的递送系统创新为临床转化奠定了基础。典型案例研究分析展示了Klotho基因表达调控在肾功能维护中的应用、白藜芦醇通过HMGB2通路延缓细胞衰老以及山中因子部分重编程技术的安全改进方案等具体应用。技术转化与临床应用方面，衰老相关生物标志物的检测体系构建和骨关节炎治疗的动物模型验证为抗衰老干预提供了实践基础。然而，基因编辑的脱靶效应控制技术和抗衰老干预的伦理边界界定等挑战仍需解决。未来发展方向预测中，多组学整合的精准调控系统开发和人工智能驱动的基因表达模拟平台将为抗衰老研究开辟新的途径。

来源：医学顾事