摘要：Parthanatos是一种新近被阐明的程序性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD）形式。它的命名结合了其核心分子机制与古希腊神话，是一个由“PAR”和“Thanatos”构成的合成词。“PAR”是聚（ADP-核糖）（poly(ADP-

Parthanatos是一种新近被阐明的程序性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD）形式。它的命名结合了其核心分子机制与古希腊神话，是一个由“PAR”和“Thanatos”构成的合成词。“PAR”是聚（ADP-核糖）（poly(ADP-ribose)）聚合物的缩写，而“Thanatos”是希腊神话中的死神人格化身。这个名称概括了其本质：一种由PAR聚合物积累所介导的细胞死亡过程。这一概念的提出主要归功于Ted和Valina Dawson教授及其团队的研究，他们将Parthanatos定义为一种不依赖于半胱天冬酶（Caspase）的细胞死亡亚程序，其关键性地依赖于聚（ADP-核糖）聚合酶1（Poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP-1）的过度激活。这种命名方式直接将该途径的身份与其核心分子介质PAR锚定在一起，从而区别于其他以形态学变化（如凋亡apoptosis，焦亡pyroptosis）命名的死亡形式。

在不断扩展的细胞死亡机制词库中，Parthanatos是一个高度编排和程序化的过程，与经典的细胞死亡范式——凋亡（caspase依赖性）、坏死（传统上被视为非程序性）和自噬——截然不同。其最关键的定义性特征是对PARP-1过度激活的绝对依赖性。这种严格的依赖性不仅仅是一个特征，而是Parthanatos的核心，使得在Parthanatos发生的情境下，通过基因敲除或药物抑制PARP-1能产生显著的细胞保护作用。

Parthanatos在生物学中扮演着双重角色。在生理条件下，PARP-1的基线活性对于维持基因组稳定性和介导DNA修复至关重要，是细胞存活的守护者。而当其被过度激活时，则会触发致命的级联反应，这一过程与多种病理状态密切相关。这些疾病谱系广泛，包括急性缺血性损伤（如中风和心肌梗死）、慢性神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）、糖尿病以及癌症。

面对轻微的DNA损伤，PARP-1通过促进修复来保障细胞存活。而当DNA损伤的程度变得严重且持续时，PARP-1的活性水平会跨越一个关键阈值，从一个“守护者”转变为一个“执行者”，触发Parthanatos死亡程序。这并非一个简单的“开/关”切换，而更像一个“调光器”模型：过低的PARP-1活性可能导致基因组不稳定；适度的、“恰到好处”的活性水平则促进修复与存活；而过度的活性则不可逆地启动死亡。例如，研究指出，中等程度的PARP-1激活可以保护细胞，而过度激活则是致命的。这一基于阈值激活的模型具有深远的治疗意义。它解释了为何PARP抑制剂并非对所有细胞都具有毒性，而是在特定条件下（如合成致死）尤为有效。同时，它也提示，开发旨在“调节”而非完全“清除”PARP-1活性的疗法，可能提供一种更为精细的治疗策略，尤其是在神经退行性疾病中，维持其基础的DNA修复功能同样至关重要。

Parthanatos的执行过程是一系列精确协调的分子事件，从细胞核内的损伤感知开始，通过信号传递至线粒体，最终在细胞核内完成致命一击。

PARP-1是一种在细胞核内高度富集的酶，其蛋白质结构包含三个关键功能域：一个位于N端的DNA结合域，含有两个锌指结构，负责识别DNA断裂；一个中心自修饰域；以及一个位于C端的催化域 7。在生理状态下，PARP-1扮演着DNA损伤“分子传感器”的角色。当它识别到DNA单链或双链断裂时，会迅速结合到损伤位点，并利用其催化活性合成PAR聚合物，以此作为“信号旗”，招募其他DNA修复蛋白（如XRCC1、DNA连接酶III等），从而启动碱基切除修复（BER）等通路，维护基因组的完整性。

从促进存活的修复功能到启动死亡程序的转变，是Parthanatos过程中的关键节点。触发这一转变的并非DNA损伤本身，而是损伤的“严重程度”和“持续时间” 。当细胞遭遇大量且难以修复的DNA损伤时，例如由活性氧/氮物质（ROS/RNS，如过氧化氢H2O2​、过氧亚硝酸盐ONOO−）的爆发、谷氨酸兴奋性毒性、缺血-再灌注损伤或强效烷化剂（如MNNG）引起的大量DNA断裂，会导致PARP-1被持续、大规模地过度激活，从而启动Parthanatos的级联反应。

一旦被过度激活，PARP-1会大量消耗其底物——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），在自身和其他核蛋白（如组蛋白）上合成长链、分支化的PAR聚合物。这些PAR聚合物在细胞核内的大量积累是Parthanatos启动的核心事件。细胞内存在一种名为聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）的酶，其功能是降解PAR聚合物，相当于一个“刹车”系统。在缺乏PARG的细胞中，Parthanatos的进程会加剧，这直接证明了PAR聚合物本身的细胞毒性。

一项里程碑式的发现揭示，PAR聚合物并非仅仅是细胞核内的静态产物，而是一种活跃的死亡信号分子。大量合成的游离PAR聚合物能够从细胞核易位至细胞质，并进一步向线粒体传递信号。这代表了一种新颖的致死性细胞内通讯方式——一种由PAR聚合物精心策划的、从DNA损伤发生地（细胞核）到细胞死亡调控中枢（线粒体）的直接串扰。

当PAR聚合物到达线粒体后，它们会直接结合到位于线粒体内膜间隙的黄素蛋白——凋亡诱导因子（Apoptosis-Inducing Factor, AIF）上。这种结合事件破坏了AIF在线粒体中的锚定，导致其从线粒体释放到细胞质中。AIF的释放被认为是Parthanatos细胞死亡不可逆转的“承诺点” 。

在细胞质中，释放的AIF会与巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage Migration Inhibitory Factor, MIF）形成一个稳定的复合物。在此复合物中，AIF扮演着“伴侣蛋白”的角色，引导整个AIF/MIF复合物易位进入细胞核。

最终的致死步骤由MIF完成。一旦进入细胞核，MIF（也被称为Parthanatos相关AIF核酸酶，Parthanatos-Associated Apoptosis-inducing factor Nuclease, PAAN）便发挥其核酸酶活性，将基因组DNA切割成大片段（约50 kb），并引起广泛的染色质浓缩（染色质溶解），最终导致细胞死亡。整个过程完全不依赖于caspase的参与。

关于Parthanatos致死的主要原因，历史上曾存在一场重要的科学辩论。最初的假说认为，PARP-1的过度激活导致细胞内NAD+的大量消耗，进而引发ATP的枯竭（因为每合成一分子NAD+需要四分子ATP），最终导致灾难性的能量崩溃和细胞“自杀” 。

然而，更新且更有力的证据对这一观点提出了挑战。研究表明，即使在没有显著NAD+或ATP耗竭的情况下，Parthanatos依然可以发生。特别是在缺乏PARG的细胞中，PAR聚合物会积累到致死水平，但细胞并未出现能量危机。因此，尽管能量耗竭是PARP-1过度激活的常见后果，但现在它被普遍认为是次级效应，而非启动死亡的主要信号。PAR聚合物本身的直接毒性才是Parthanatos的主要驱动力。

深入分析Parthanatos的分子机制可以发现，其核心参与者——PARP-1、AIF和MIF——都是具有重要生理功能的“多效性”蛋白。PARP-1是DNA修复的关键酶，AIF是维持线粒体正常呼吸功能的氧化还原酶，而MIF则是一种参与炎症反应的细胞因子。Parthanatos的发生并非由像凋亡中的caspase家族那样的专用“死亡蛋白”驱动，而是代表了一种在极端应激条件下对现有、必需的细胞机器的病理性“劫持”和“功能挪用”。当系统被推向其生理极限时，这些原本促进存活的蛋白被转化为一个致命的执行小队。这一“劫持”模型解释了为何Parthanatos与细胞应激性疾病（如缺血和神经退行性疾病）的联系如此紧密。同时，这也带来了巨大的治疗挑战：如何在抑制这些蛋白病理性的促死亡功能的同时，不干扰它们必需的促存活作用。这要求开发高度特异性的抑制剂，例如，只针对MIF的核酸酶活性而非MIF蛋白本身进行抑制，或者通过调节PARP-1的活性来防止其过度激活，而不是完全阻断其功能。

为了明确Parthanatos的独特性，有必要将其与其它主要的细胞死亡形式进行系统性的比较。

最根本的区别在于对caspase的依赖性。凋亡是一个典型的caspase依赖性过程，其信号通路最终汇集于执行者caspase-3、-6和-7的激活，这些酶通过切割关键底物来拆解细胞。相比之下，Parthanatos被明确定义为caspase非依赖性的死亡方式。在形态学上，两者都表现出染色质浓缩，但凋亡的特征是形成规整的、被膜包裹的凋亡小体，以及在凝胶电泳上呈现出梯状条带的小片段DNA。而Parthanatos则导致大规模（约50 kb）的DNA片段化，并且不形成凋亡小体。

传统的坏死被认为是由急性物理或化学损伤导致的非程序性、被动的细胞死亡过程。其形态学特征是细胞肿胀（oncosis）、细胞器崩解和质膜破裂，最终导致细胞内容物释放，引发强烈的炎症反应。与此相反，Parthanatos是一个受精确调控的程序化通路。尽管Parthanatos在后期也表现出质膜完整性的丧失，这与坏死有相似之处，但其本质是一个由分子事件有序驱动的过程，而非混乱的崩溃。

坏死性凋亡是另一种形式的“程序性坏死”，但其信号传导机制与Parthanatos完全不同。坏死性凋亡同样不依赖于caspase，但其执行依赖于受体相互作用蛋白激酶1和3（RIPK1, RIPK3）以及混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的激活。最终，磷酸化的MLKL寡聚化并易位至细胞膜，通过在膜上打孔来执行细胞死亡 。Parthanatos的发生则完全独立于RIPK-MLKL轴，而是由其标志性的PARP-1-AIF-MIF通路所定义。

Parthanatos作为一种基本的细胞死亡机制，其失调与多种人类重大疾病的发生发展密切相关。

Parthanatos被证实是导致帕金森病中多巴胺能神经元选择性丢失的关键机制之一。一项重要的发现揭示了一种不依赖于DNA损伤的PARP-1激活途径。在PD中，Parkin蛋白的功能障碍导致其底物AIMP2的积累。积累的AIMP2会易位至细胞核，并直接与PARP-1结合，从而异常激活PARP-1，触发Parthanatos 。这一发现为PD的核心遗传/病理特征（Parkin/AIMP2功能异常）与Parthanatos级联反应之间建立了直接的分子联系。此外，在PD患者的脑脊液中也检测到了PAR水平的升高，进一步证实了该通路在疾病中的激活。

越来越多的证据表明，Parthanatos是这些不同神经退行性疾病中一个共享的细胞死亡执行机制。尽管每种疾病的初始诱因不同（如AD中的β-淀粉样蛋白），但它们最终都趋同于引发氧化应激、DNA损伤和PARP-1的过度激活，从而启动共同的死亡通路。

在中风后，缺血半暗带区域的神经元死亡主要是由Parthanatos驱动的。其核心机制是缺血-再灌注损伤。血流恢复虽然必要，但会引发ROS的爆发式产生和谷氨酸的过度释放（兴奋性毒性），这两者都会导致神经元DNA的严重损伤，进而过度激活PARP-1。临床前动物模型为这一机制提供了强有力的证据：在小鼠中风模型中，通过基因敲除或药物抑制PARP-1，能够显著减小脑梗死体积，并改善神经功能预后。

类似的过程也发生在心脏。在心肌梗死后的缺血-再灌注过程中，Parthanatos是导致心肌细胞死亡的重要原因。因此，靶向这一通路被认为是保护心肌、改善心脏功能的有前景的策略。

在对Parthanatos进行临床转化研究时，一个不容忽视的复杂性来自于临床前模型中观察到的显著性别差异。中风动物模型的研究揭示，PARP-1/AIF通路（即Parthanatos）是年轻雄性小鼠脑缺血后神经元死亡的主要驱动力。然而，令人惊讶的是，这条通路在年轻雌性小鼠中似乎并不起决定性作用，这表明雌性可能利用了不同的死亡机制或拥有内在的保护因素。此外，大多数临床前研究使用的是年轻动物，而中风主要影响的是老年人群，老年个体的免疫系统状态和激素水平与年轻个体截然不同。这构成了药物研发中的一个关键转化障碍。一种靶向Parthanatos的疗法（如PARP抑制剂）可能对男性中风患者非常有效，但对女性患者则可能无效。这一发现从根本上挑战了神经保护药物研发中“一刀切”的传统模式，并强调了在临床前研究和临床试验设计中考虑性别和年龄因素的紧迫性。

Parthanatos可以被治疗性地诱导，用于杀死癌细胞。这一点对于那些已经对凋亡产生耐药性的肿瘤尤为重要，因为凋亡抵抗是癌症的一个普遍特征。通过激活一个替代性的、不依赖于caspase的死亡通路，治疗可以绕过这种耐药性，达到清除肿瘤细胞的目的。

然而，Parthanatos在癌症中的角色是复杂且依赖于具体情境的。虽然急性诱导Parthanatos是有效的治疗手段，但在肿瘤微环境中，慢性的、亚致死水平的PARP-1活性反而可能促进基因组的不稳定性，并引发慢性炎症，这些因素都可能悖论性地驱动肿瘤的进展和转移。更有研究发现，在某些癌症类型中（如乳腺癌），Parthanatos相关基因的高表达与患者的不良预后相关，这可能与其促进基因组不稳定或诱导耐药机制有关。

Parthanatos的临床相关性在急性髓系白血病（AML）的治疗中得到了直接体现。研究发现，在接受化疗的AML患者中，如果其癌细胞表现出Parthanatos的特征，那么这些患者的生存率会显著提高。这表明，化疗的疗效在很大程度上依赖于能否成功触发肿瘤细胞的Parthanatos死亡程序，凸显了该通路在决定治疗结局中的重要作用。

鉴于Parthanatos在多种疾病中的核心作用，靶向该通路的各个环节已成为药物研发的热点领域。

PARP抑制剂（PARPi），如奥拉帕利（Olaparib）、卢卡帕利（Rucaparib）和维利帕利（Veliparib），是一类小分子药物。它们通过与NAD+竞争结合PARP酶（主要是PARP-1和PARP-2）的催化位点，从而抑制其酶活性。

PARPi目前最主要的应用领域是癌症治疗，其核心作用机制是“合成致死”。在携带DNA修复基因（如BRCA1/2）突变的肿瘤中，细胞的同源重组（HR）修复通路本身存在缺陷。当使用PARPi抑制PARP-1后，其替代性的单链断裂修复通路也被阻断。这导致细胞在复制过程中，无法修复的单链断裂会转化为致命的双链断裂。由于HR通路缺陷，这些肿瘤细胞无法修复双链断裂，最终走向死亡。虽然这是其经典机制，但PARPi也能通过调节Parthanatos发挥作用，例如与凋亡诱导剂联合使用，可以协同杀死癌细胞。

与在肿瘤学中的目标相反，在神经退行性疾病和中风的治疗中，目标是“阻止”Parthanatos的发生以保护神经元。在这种情况下，PARPi被用来阻断PARP-1的过度激活，从而中断下游的PAR积累、AIF释放和神经元死亡的级联反应。大量的临床前研究已经证实了PARPi在多种神经损伤模型中的神经保护效果。

由于AIF从线粒体的释放是Parthanatos的“承诺点”，因此开发能够阻断PAR与AIF相互作用或阻止AIF易位的分子，是阻止该通路的可行策略。

最精准的治疗靶点是最终的执行者。鉴于MIF是负责降解DNA的核酸酶，特异性地抑制其核酸酶活性，可以在不影响AIF或MIF其他多重生化功能的情况下，精确地阻断Parthanatos的最后一步。目前，已经有小分子抑制剂（如PAANIB-1）被开发出来，专门用于阻断MIF的核酸酶功能，并在预防Parthanatos介导的细胞死亡中显示出潜力。

最近的一项重要发现为Parthanatos的治疗开辟了全新的途径。研究表明，NAD+水解酶SARM1在神经元的Parthanatos中是必需的。SARM1的作用位于PARP-1激活的下游，但在AIF释放和细胞死亡的上游 。这意味着，目前正在为治疗轴突变性而开发的SARM1抑制剂，可能在治疗由Parthanatos介导的多种疾病中具有广泛的应用前景。

对Parthanatos通路的治疗策略揭示了一个深刻的现象：针对同一通路的干预，其治疗目标会根据疾病背景而发生根本性的转变。在癌症治疗中，目标是“促进”细胞死亡，通常是通过削弱细胞的修复能力，使其在损伤面前更加脆弱（如合成致死）。然而，在神经退行性疾病和中风的治疗中，目标恰恰相反，是“抑制”细胞死亡，以保护珍贵且不可再生的神经元。这种现象形成了一个有趣的悖论：同一种药物，如PARP抑制剂，在肿瘤学领域是一种“促死亡”药物，而在神经病学领域则是一种“抗死亡”（神经保护）药物。这充分说明，靶向一个生物学通路的治疗效果完全取决于细胞所处的具体环境以及期望达成的临床目标。更进一步，这也启发了新的药物研发方向：开发能够特异性“诱导”Parthanatos的药物（如PARP激活剂或促进AIF/MIF易位的分子）可能成为一种新颖的抗癌策略，而针对下游执行者如MIF和SARM1的抑制剂则更适合用于神经保护。

本文阐述了Parthanatos作为一种由PARP-1驱动、不依赖于caspase的独特程序性细胞死亡形式。其核心机制由PAR聚合物作为死亡信号分子所编排，将细胞核的DNA损伤与线粒体的AIF释放以及最终由MIF介导的细胞核摧毁联系起来。Parthanatos在从急性损伤到慢性神经退行性疾病乃至癌症等多种人类重大疾病的病理生理过程中扮演着至关重要的角色。

对Parthanatos的理解仍在不断深入，未来的研究应聚焦于以下几个前沿问题：

展望未来，Parthanatos相关的生物标志物（如脑脊液中的PAR水平）有望用于疾病的早期诊断或预测治疗反应。更重要的是，对这一独特死亡通路的深入理解和靶向干预，为攻克现代医学面临的一些最具挑战性的疾病，提供了全新的、可量身定制的治疗策略。随着研究的不断推进，Parthanatos必将在精准医学时代扮演越来越重要的角色。

来源：岳文昌医生