摘要：乳腺癌是全球女性发病率最高、致死率居首的恶性肿瘤，传统治疗常面临复发转移、毒性较高等难题。抗体药物偶联物（ADC）作为 “精准靶向 + 强效化疗” 的结合体，已成为乳腺癌治疗的革命性手段。目前，全球已获批 5 款乳腺癌 ADC 药物（美国 FDA 批准 4 款

摘要：乳腺癌是全球女性发病率最高、致死率居首的恶性肿瘤，传统治疗常面临复发转移、毒性较高等难题。抗体药物偶联物（ADC）作为 “精准靶向 + 强效化疗” 的结合体，已成为乳腺癌治疗的革命性手段。目前，全球已获批 5 款乳腺癌 ADC 药物（美国 FDA 批准 4 款，中国 NMPA 批准 1 款），涵盖 HER2 阳性、HER2 低表达及三阴性乳腺癌（TNBC）等亚型。本文将从 ADC 的设计原理、已获批药物的临床数据、待解决的关键问题及未来发展方向展开，用通俗语言解读这一 “抗癌利器” 如何改变乳腺癌治疗现状。

一、认识 ADC：为何它被称为 “抗癌精准导弹”？

传统化疗如同 “地毯式轰炸”，在杀伤癌细胞的同时会损伤正常组织，而 ADC 药物则像 “精准导弹”，能精准定位癌细胞并释放强效毒性药物，实现 “高效低毒” 的治疗目标。这种药物的设计灵感源于 1900 年代 Paul Ehrlich 提出的 “魔法子弹” 概念，经过百年发展，如今已成为肿瘤治疗的重要方向。

（一）ADC 的 “三大核心部件”

所有经典 ADC 都由三部分组成（图 1），每一部分的选择都直接影响药物疗效与安全性：

靶向抗体（“导弹导航系统”）：主要采用免疫球蛋白 G（IgG），尤其是 IgG1 亚型 —— 它不仅能精准结合癌细胞表面的特定抗原（如 HER2、TROP2），还能激活机体免疫反应（如抗体依赖的细胞毒性 ADCC、补体依赖的细胞毒性 CDC），辅助杀伤癌细胞。理想的抗体需满足 “癌细胞高表达、正常细胞低表达”，但目前常用的 HER2、TROP2 抗原，在正常组织中也有少量表达，这是 ADC 毒性的潜在原因之一。

细胞毒性载荷（“导弹弹头”）：比传统化疗药毒性强 10-1000 倍，主要分为两类：一类是破坏微管的药物（如 DM1、MMAE），另一类是损伤 DNA 的药物（如 DXd、SN-38）。载荷的关键指标是 “药物抗体比率（DAR）”，即每个抗体携带的载荷数量，目前获批 ADC 的 DAR 在 2-8 之间，需平衡疗效（DAR 越高杀伤力越强）与安全性（DAR 过高易引发毒性）。

连接子（“导弹保险栓”）：负责连接抗体与载荷，核心作用是 “循环中稳定、癌细胞内释放”。连接子分为可切割型与不可切割型：可切割型（如 T-DXd、SG 所用连接子）能被肿瘤内特殊酶激活，释放的载荷还能扩散到周围癌细胞（“旁观者效应”），适合肿瘤异质性强的情况；不可切割型（如 T-DM1 所用连接子）需依赖癌细胞内溶酶体降解释放载荷，安全性更高但 “旁观者效应”弱。

（二）ADC 如何 “精准杀癌”？

ADC 的作用过程分为四步：①抗体与癌细胞表面抗原结合；②药物被癌细胞 “吞入”（内吞作用）；③进入溶酶体后，连接子断裂或抗体降解，释放载荷；④载荷杀伤癌细胞，若为可切割连接子 + 可渗透载荷，还能杀伤邻近未结合 ADC 的癌细胞（“旁观者效应”）。此外，抗体部分还能激活免疫系统，进一步清除癌细胞。

二、已获批 ADC 药物：覆盖乳腺癌主要亚型

目前，针对乳腺癌的 ADC 药物已形成 “HER2 靶向” 与 “TROP2 靶向” 两大阵营，覆盖 HER2 阳性、HER2 低表达、TNBC 等主要亚型，解决了传统治疗的多个 “痛点”。

（一）HER2 靶向 ADC：从 “阳性” 到 “低表达” 的突破

HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 15%-20%，传统抗 HER2 治疗（如曲妥珠单抗）仍有部分患者复发转移；而 HER2 低表达乳腺癌（IHC 1 + 或 2 + 且 ISH-）占比更高（约 45%-55%），曾长期缺乏靶向治疗手段。HER2 靶向 ADC 的出现，彻底改变了这两类患者的预后。

1. 首个 “标杆”：曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物（T-DM1）

T-DM1 是 2013 年 FDA 首个批准用于乳腺癌的 ADC，由曲妥珠单抗（抗 HER2 抗体）、不可切割连接子与微管抑制剂 DM1 组成，DAR 为 3.5。它的获批基于关键 Ⅲ 期 EMILIA 试验：在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1 组的中位无进展生存期（mPFS）达 9.6 个月（对照组 6.4 个月），中位总生存期（mOS）达 30.9 个月（对照组 25.1 个月），且 3 级以上不良反应（AEs）发生率仅 41%（对照组 57%），主要毒性为血小板减少（12.9%）和肝功能异常（4.3%）。

后续试验进一步扩大了 T-DM1 的应用范围：在 Ⅲ 期 TH3RESA 试验中，它用于三线及以上治疗时，mPFS 达 6.2 个月（对照组 3.3 个月）；在早期乳腺癌中，Ⅲ 期 KATHERINE 试验证实，新辅助治疗后未达病理完全缓解（pCR）的患者，用 T-DM1 辅助治疗可使 3 年无浸润疾病生存期（iDFS）提升至 88.3%（对照组 77%），降低 50% 复发风险。

2. 更强效的 “继任者”：曲妥珠单抗 - 德鲁替康（T-DXd）

T-DXd 是 2019 年获批的新一代 HER2 靶向 ADC，采用可切割连接子与 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，DAR 高达 8，且 DXd 具有强 “旁观者效应”，能应对 HER2 表达异质性。它的疗效在多项试验中 “刷新纪录”：

Ⅲ 期 DESTINY-Breast03 试验：对比 T-DM1 治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌，T-DXd 组 mPFS 达 29.0 个月（T-DM1 组仅 7.2 个月），mOS 达 52.6 个月（T-DM1 组 42.7 个月），客观缓解率（ORR）78.9%（T-DM1 组 36.9%）。

突破性进展：HER2 低表达乳腺癌。Ⅲ 期 DESTINY-Breast04 试验中，T-DXd 用于既往接受过 1-2 线化疗的 HER2 低表达晚期患者，mPFS 达 9.9 个月（化疗组 5.1 个月），mOS 达 23.4 个月（化疗组 16.8 个月），成为首个获批用于 HER2 低表达乳腺癌的 ADC。

脑转移 “克星”：HER2 阳性乳腺癌患者易发生脑转移，传统药物难以穿透血脑屏障。在 Ⅱ 期 TUXEDO-1 试验中，T-DXd 治疗脑转移患者的颅内 ORR 达 73.3%，远超传统治疗；Ⅲ 期 DESTINY-Breast12 试验中，脑转移患者的 12 个月 PFS 达 61.6%，证实其颅内疗效。

需注意的是，T-DXd 存在独特的肺毒性风险，约 12%-16% 患者会发生间质性肺病（ILD），虽多为 1-2 级，但需密切监测。

（二）TROP2 靶向 ADC：攻克 “无靶可击” 的三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的 15%-20%，因缺乏 HER2、激素受体等靶点，传统治疗以化疗为主，复发转移风险高、预后差。TROP2 是一种在 TNBC 中高表达的抗原，TROP2 靶向 ADC 的出现，为 TNBC 患者带来新希望。

1. 首个 TNBC ADC：戈沙妥珠单抗（SG）

SG 是 2021 年 FDA 批准的首个 TROP2 靶向 ADC，由抗 TROP2 抗体、可切割连接子与 SN-38（伊立替康活性代谢物）组成，DAR 高达 7.6，“旁观者效应” 强。其关键 Ⅲ 期 ASCENT 试验显示，在既往接受过 2 线以上化疗的晚期 TNBC 患者中，SG 组 mPFS 达 5.6 个月（化疗组 1.7 个月），mOS 达 12.1 个月（化疗组 6.7 个月），ORR 35%（化疗组仅 5%）。

后续试验证实，SG 不仅对 TNBC 有效，对激素受体阳性 / HER2 阴性（HR+/HER2-）乳腺癌也有疗效：Ⅲ 期 TROPiCS-02 试验中，SG 用于内分泌耐药的 HR+/HER2 - 晚期患者，mPFS 达 5.5 个月（化疗组 4.0 个月），mOS 达 14.4 个月（化疗组 11.2 个月），成为首个覆盖 TNBC 与 HR+/HER2 - 亚型的 ADC。

2. 中国获批的 “新选择”：SKB264

SKB264 是 2024 年中国 NMPA 批准的 TROP2 靶向 ADC，与 SG 采用相同抗体，但连接子更稳定、载荷为新型拓扑异构酶 I 抑制剂 KL610023，DAR 7.4。Ⅲ 期 OptiTROP-Breast01 试验显示，在既往接受过 2 线以上治疗的晚期 TNBC 患者中，SKB264 组 mPFS 达 5.7 个月（化疗组 2.3 个月），ORR 43.8%（化疗组 12.8%），疗效与安全性均不劣于 SG，为中国患者提供了本土选择。

3. 联合免疫更高效：Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）

Dato-DXd 是 2024 年 FDA 批准的 TROP2 靶向 ADC，由抗 TROP2 抗体、可切割连接子与 DXd 组成，DAR 4。Ⅲ 期 TROPION-Breast01 试验中，它用于 HR+/HER2 - 晚期患者，mPFS 达 6.9 个月（化疗组 4.9 个月），且 3 级以上不良反应发生率仅 20.8%（化疗组 44.7%），安全性更优。

更值得关注的是其联合免疫治疗的潜力：Ⅰb/Ⅱ 期 BEGONIA 试验中，Dato-DXd 联合 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗用于晚期 TNBC 一线治疗，ORR 高达 79%，mPFS 达 13.8 个月，为 TNBC“ADC + 免疫” 联合治疗奠定基础。

（三）关键临床 trial 数据汇总

下表整理了 HER2 靶向与 TROP2 靶向 ADC 的核心临床试验结果，涵盖不同治疗阶段与亚型：

表 1 HER2 靶向 ADC 治疗乳腺癌的关键临床试验

表 2 TROP2 靶向 ADC 治疗乳腺癌的关键临床试验

三、ADC 治疗的 “拦路虎”：耐药、毒性与 biomarker 难题

尽管 ADC 疗效显著，但临床应用中仍面临三大关键问题，这些也是未来研究的核心方向。

（一） acquired resistance：为何部分患者会 “失效”？

与其他抗癌药类似，ADC 也会出现获得性耐药，机制复杂，主要与三大部件相关：

抗体相关耐药：癌细胞表面抗原表达降低（如 HER2 丢失）或突变，导致 ADC 无法结合；

载荷相关耐药：癌细胞激活 DNA 修复通路（如对 DXd 耐药）或产生药物外排泵，降低载荷杀伤力；

连接子相关耐药：溶酶体降解功能受损，导致载荷无法释放。

例如，在 DAISY 试验中，HER2 阴性乳腺癌患者接受 T-DXd 治疗的 ORR 仅 29.7%（HER2 过表达患者 70.6%），提示 HER2 表达水平是耐药的重要因素；而在 SG 治疗中，TROP2 基因突变或表达缺失也会导致耐药。

（二）治疗相关毒性：如何平衡 “疗效” 与 “安全”？

ADC 的毒性主要分为 “靶向毒性”（抗体介导）与 “载荷毒性”（药物释放导致），常见问题包括：

共性毒性：骨髓抑制（如中性粒细胞减少、血小板减少）、胃肠道反应（恶心、腹泻），几乎所有 ADC 均可能出现，需通过剂量调整或支持治疗管理；

特异性毒性：如 T-DXd 的间质性肺病（ILD），发生率约 12%-16%，虽多为轻度，但严重时可致死，需定期胸部 CT 监测，早期用糖皮质激素干预；

脱靶毒性：若抗体结合的抗原在正常组织中少量表达（如 TROP2 在消化道上皮表达），可能导致正常组织损伤，如 SG 的腹泻、口腔黏膜炎。

（三）biomarker 缺失：如何筛选 “最适合” 的患者？

目前，ADC 的疗效预测 biomarker 仍不明确：

HER2 靶向 ADC 中，HER2 表达水平（IHC/ISH）是重要参考，但 DESTINY-Breast04 试验显示，HER2 低表达（IHC 1+）患者仍能从 T-DXd 获益，提示单一 HER2 检测不够；

TROP2 靶向 ADC 中，ASCENT 试验发现 TROP2 表达高低与 SG 疗效无显著关联，部分低表达患者仍能获益，导致无法通过 TROP2 检测筛选患者。

寻找更精准的 biomarker（如基因突变、循环肿瘤 DNA），是实现 ADC “个体化治疗” 的关键。

四、未来方向：ADC 如何进一步 “升级”？

当前，ADC 的研发已进入 “快车道”，未来将从以下五大方向突破，进一步提升疗效、降低毒性：

（一）ADC 联合治疗：1+1>2

单一 ADC 治疗仍有部分患者耐药，联合其他疗法可实现 “协同增效”：

ADC + 免疫治疗：ADC 杀伤癌细胞后释放肿瘤抗原，免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）可增强免疫反应，如 Dato-DXd + 度伐利尤单抗治疗 TNBC 的 ORR 达 79%；

ADC + 靶向治疗：联合 HER2 抑制剂（如奈拉替尼）、CDK4/6 抑制剂（如哌柏西利），可针对不同耐药机制，如 T-DM1 + 奈拉替尼治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的 ORR 达 63%；

ADC + 化疗：在早期乳腺癌新辅助治疗中，SG 联合化疗可将 TNBC 的 pCR 率提升至 46%（单药 30%），但需注意毒性叠加。

（二）新一代 ADC：更精准、更安全

下一代 ADC 通过结构创新，解决现有药物的缺陷：

双特异性 ADC：同时靶向两个抗原（如 EGFR-HER3），扩大适用人群，减少耐药；

前体药物偶联物（Probody-Drug Conjugates）：仅在肿瘤微环境中激活，降低正常组织毒性；

双载荷 ADC：携带两种不同机制的载荷，应对肿瘤异质性，减少耐药。

（三）早期乳腺癌 ADC 治疗：从 “晚期” 向 “早期” 延伸

目前 ADC 主要用于晚期乳腺癌，未来将向早期（新）辅助治疗拓展：

如 DESTINY-Breast05 试验（正在进行），探索 T-DXd 替代 T-DM1 用于 HER2 阳性早期乳腺癌新辅助后未达 pCR 的辅助治疗；

SASCIA 试验探索 SG 用于 HER2 阴性早期乳腺癌新辅助后残留病灶的辅助治疗，初步结果显示安全性可控。

（四）毒性管理：从 “治疗” 到 “预防”

未来将通过以下方式优化毒性管理：

个体化剂量：基于患者体重、肝肾功能调整剂量，减少过度治疗；

预防性用药：如用糖皮质激素预防 T-DXd 相关 ILD；

新型载荷研发：开发毒性更低的载荷（如新型拓扑异构酶 I 抑制剂），降低脱靶毒性。

（五）精准 biomarker 研发

通过多组学技术（基因组学、蛋白质组学），寻找能预测 ADC 疗效与耐药的 biomarker：

如 RAB5A 基因表达可预测 T-DM1 疗效，高表达患者 mPFS 更长；

DNA 修复基因（如 BRCA1/2）突变可能预测 DXd 类 ADC 的疗效，为 “精准选择患者” 提供依据。

五、总结

抗体药物偶联物（ADC）已成为乳腺癌治疗的 “革命性武器”，从 HER2 阳性到 HER2 低表达，从晚期到早期，从 TNBC 到 HR+/HER2 - 亚型，ADC 不断突破传统治疗的 “禁区”。目前 5 款已获批药物（T-DM1、T-DXd、SG、Dato-DXd、SKB264）已形成覆盖主要乳腺癌亚型的治疗体系，150 余款在研 ADC 将进一步丰富治疗选择。

尽管 ADC 仍面临耐药、毒性、biomarker 缺失等挑战，但随着联合治疗、新一代 ADC 研发及精准 biomarker 探索，未来必将实现 “更高效、更安全、更个体化” 的乳腺癌治疗，让更多患者告别 “谈癌色变”，走向长期生存。

来源：新浪财经