赵微教授：恶性肺磨玻璃结节也可能短暂缩小？个体化诊疗策略？

摘要：非常荣幸与大家交流基于自然进程的肺磨玻璃结节的临床管理，该议题主要涉及两个方面，一是肺磨玻璃结节，二是临床管理。一部分肺磨玻璃结节（ground-glass nodules,GGN）是肺腺癌演变的关键窗口，其自然进程表现为从惰性增生到浸润性肿瘤。

非常荣幸与大家交流基于自然进程的肺磨玻璃结节的临床管理，该议题主要涉及两个方面，一是肺磨玻璃结节，二是临床管理。一部分肺磨玻璃结节（ground-glass nodules,GGN）是肺腺癌演变的关键窗口，其自然进程表现为从惰性增生到浸润性肿瘤。

在临床管理中，磨玻璃结节面临着三个主要挑战，一是如何区分磨玻璃结节是惰性还是侵袭性的亚型？二是何时启动干预以避免过度治疗？三是多发性GGN的精准风险分层。

GGN的自然进程：从分子到影像的时空演变

GGN在高分辨率CT上表现为云雾状密度增高影，病理基础多样，涵盖良性病变、癌前病变及早期浸润性腺癌。随着肺癌筛查普及，GGN检出率高达20-40%甚至50%，其具有惰性生长与潜在恶性转化的双重属性，需基于自然进程进行全程管理。

几个基本概念。一、GGN影像学表现：GGN在薄层CT中表现为局部肺密度轻度增高，但肺血管和支气管结构仍可见。根据实性成分不同，分为纯磨玻璃结节（pGGN）和部分实性磨玻璃结节（mGGN）；二、GGN的临床意义：GGO的自然进程多样，可能长期稳定、缓慢生长或进展为恶性肿瘤。准确评估其生物学行为对提高肺癌早期诊断率、减少过度治疗至关重要；三、GGN的发病率：随着低剂量螺旋CT的广泛应用，GGN的检出率逐年上升，已成为胸部CT检查中常见的影像学表现之一。

我们需要明确的是磨玻璃结节它并非是一种独立疾病，而是一种影像学征象。由此产生的问题是，该征象本质上是不同疾病在影像学层面的共同表现，涵盖最常见的肺癌（特别是低度恶性的早期肺癌）以及某些非肿瘤性疾病。磨玻璃结节的演变进程，其本质实则为从分子层面到影像学层面的时空动态变化。

（从左至右）纯磨玻璃结节，pGGN↑；混合型磨玻璃结节，mGGN↑；多灶性磨玻璃结节，mGGN↑

磨玻璃结节的分类可依据密度特征划分为纯磨玻璃结节与含实性成分的混合密度磨玻璃结节，根据病灶数量可分为单灶性与多灶性等类型。如图左所示纯磨玻璃结节与图右含实性成分的磨玻璃结节，二者并非完全独立的亚型，而同一病变的动态演变过程。GGN的影像特征与其病理诊断有一定相关性：pGGN为6mm以下的纯磨玻璃结节时，其病理多为AAH、AIS，而实性成分的出现或占比＞50%，其可能为MIA甚至IA；mGGN的实性成分占比（CTR）与浸润程度正相关；pGGN和mGGN同时存在，原因可为感染、炎症或肿瘤，肿瘤最多见多原发肺癌，即克隆起源独立的肺癌。

肺磨玻璃结节分类

依据GGN的演变特征进行分类，又可进一步划分为三种主要类型。第一类为稳定型GGN，此类结节多见于纯磨玻璃结节（pGGO），约60%–70%的pGGO在5至10年内保持稳定。该类GGN通常对应原位腺癌（AIS）或微浸润腺癌（MIA），其恶性程度相对较低。此类影像学表现多提示为腺体前驱病变。

稳定型GGN

第二类为消退型GGN，其病因多属非肿瘤性，主要与炎症或感染相关。随着炎症消退或感染治愈，结节可随病程进展逐渐缩小甚至消失。值得注意的是，部分恶性肺结节也可能出现病灶短暂缩小现象，因此若病灶长期存在，仍需对其保持长期关注。

消退型GGN

第三类为进展型磨玻璃结节，大多为GGN于初次检出时即存在实性成分，具有较高恶性风险。此类病变中相当比例病例可能于2至4年内进展为浸润性肺腺癌。

进展型GGN

肺磨玻璃结节的演变过程又是怎样的呢？

如前所述，不同影像学表现的GGN与其病理类型存在一定的对应关系。例如：直径小于5毫米的纯磨玻璃结节，多为非典型腺瘤样增生（AAH），镜下可见细胞沿肺泡壁整齐排列，细胞异型性不明显或缺失；直径介于5毫米至30毫米之间的纯磨玻璃结节，原位腺癌（AIS）居多，偶含少量实性成分，细胞呈现异型性，病灶尚未突破基底膜。当结节中出现实性成分或实性成分占比较高时，则高度提示恶性可能，此类病灶可能为具有一定浸润性的早期肿瘤；实性成分直径小于5毫米的混合密度结节，多对应微浸润腺癌（MIA），通常未见血管及胸膜侵犯，亦无淋巴结或气腔内播散转移；若实性成分直径大于5毫米，则常诊断为浸润性腺癌（ADC），此类肿瘤甚至伴有脉管癌栓、淋巴结转移及气腔内播散转移。

因此可以明确，磨玻璃结节存在一定的演变过程。临床实践中，部分患者会提及肺内磨玻璃结节已存在三至四年未发生变化，并询问是否意味着无临床风险。对此，我们需给予患者相对客观且倾向于否定的答复。磨玻璃结节具有恶变潜能，其生长过程并非匀速。多项基础研究表明，当磨玻璃结节体积较小或不含实性成分时，其增殖速率可能较为缓慢，即便增长亦表现为病灶体积的缓步增大。然而，若病灶内已出现实性成分，其后续生长速度将逐渐加快，表现为实性成分增多，整体体积与质量均呈增长态势。

肺磨玻璃结节演变

从GGN的生长速度来看，直径＜10mm的纯磨玻璃结节生长缓慢，主要为最长径的缓慢增长，出现实性成分后，直径、体积、质量均快速生长。pGGN五年进展率约10-20%，mGGN约为30-40%。

肺磨玻璃结节演变

此前讲到的磨玻璃结节演变是基于影像学观察视角。我们知道，影像学表现是微观世界的集合反映，其变化本质映射了微观层面免疫基因与微环境的改变。磨玻璃结节的演变过程存在分子驱动下的异常事件。多项研究证实：在免疫层面，随着病变进展，淋巴细胞浸润加剧，CD4阳性细胞浸润增加而CD8阳性细胞浸润减少，导致CD4/CD8比值升高；在基因层面，浸润前病变阶段的关键驱动突变（如EGFR、KRAS和BRAF）发生率随病变进展而增加；同时，病变进展过程中，DNA甲基化及其对基因表达水平的抑制作用日益显著；在免疫调节层面，当病变由原位腺癌（AIS）进展为微浸润腺癌（MIA）时，TGFBR2表达下调以及程序性细胞死亡（PCD）、端粒酶逆转录酶（TERT）和层粘连蛋白5的过表达共同驱动了侵袭事件的发生。

GGN演变的生物学本质

就图左GGN演变的生物学本质而言，一、亚实性结节的TOP 4驱动基因最常见的驱动基因是EGFR(71%)、TP53(26%)、RBM10(15%)和KRAS(11%)；二、EGFR、RBM10、TP53的梯度演变从pggn到hggn到psn的驱动突变中，观察到EGFR有统计学意义的上升，RBM10与TP53也在进化轨迹中呈梯度变化；三、EGFR突变被证明是SSNLUADs进展的关键早期事件。而从右图可见，在SSN中NK和T细胞富集；SSN中树突状细胞和肥大细胞的富集增强了免疫激活和抗肿瘤效应细胞的募集；SSN中，内皮细胞的亚型组成与mLUAD中相似，而成纤维细胞的亚型分布与nLung中更相似。

GGN的风险评估与初始分层管理

明确了肺磨玻璃结节的本质特征，我们再针对肺磨玻璃结节进行风险评估。

对于患者及个体而言，首要需关注其背景信息及结节相关的影像学表现。在高危因素方面，年龄大于60岁、具有吸烟史或被动吸烟史、肺癌家族史或既往肺癌病史的患者，其磨玻璃结节的恶性风险相对较高。

影像学评估通常需涵盖三个维度：其一为磨玻璃结节（GGN）大小的评估。多项研究证实，持续存在的磨玻璃结节，若直径≥8 mm，其恶性风险较高，应予以高度关注。评估结节大小时，需准确测量其最大径线，并综合其他影像学特征进行判断；其二为GGN生长速率的评估。年增长率超过2 mm或实性成分增加提示存在恶性可能。在随访过程中，需对GGN大小及实性成分进行精确测量，以评估其生长速度；其三为GGN形态学特征的评估。不规则边缘、分叶征或支气管充气征与恶性病变相关。评估形态学时，需仔细观察结节边缘特征、形态规则性以及是否存在支气管充气征等征象。

关于磨玻璃结节的体积增长，经观察发现，在年度复查过程中，若纯磨玻璃结节直径增长超过两厘米，则提示其存在恶性转化的可能性。因此，体积增长被视为重要观察指标之一。此外，在随访过程中，纯实性成分的出现同样提示病变进展。尚需结合若干具有特征性的形态学指标进行评估，例如边缘是否规整、是否出现空泡或支气管充气征、是否存在分叶、毛刺、胸膜牵拉及血管征象等。上述影像学特征均可为临床诊断提供重要依据。除此之外，还需结合直径，实性成分占比，密度，实性成分直径、Mass，CTR，CDR等定量特征。

影像组学诊断模型在肺结节恶性风险判断方面优于传统影像学技术，影像组学特征模型的AUC高于 LungRADS临床模型(0.86 vs.0.76)，与常规CT比较，放射组学模型的准确率接近于放射科专家。[1-3]

对于肺磨玻璃结节的动态影像组学风险评估，放射组学特征及其在2次CT扫描之间的变化率的组合模型，在预测偶然发现的GGN的恶性风险方面显示出了更优的性能。[4]

有关肺磨玻璃结节的影像组学联合模型风险评估,影像组学联合模型对GGN的良恶性、浸润等级均有较好的诊断能力。[5-6]

肺磨玻璃结节的风险评估中,GGN液体活检也有许多新研究，包括ctDNA甲基化：SHOX2和PTGER4甲基化联合检测对恶性GGN的敏感度达89%；ctDNA基因检测：EGFR敏感突变在GGN血浆中的检出率较组织滞后3-6个月；肺癌自身抗体：7种自身抗体在识别≤3cm 磨玻璃结节性肺腺癌方面表现出优异的特异性和敏感性，联合用于该诊断时达到 91.58% 的特异性和 84.05% 的敏感性；外泌体miRNA：miR-21/miR-126比值：在浸润性GGN中显著升高（p

国内外指南针对磨玻璃结节的初始分层管理存在诸多推荐意见，其核心原则在于对患者实施个体化风险评估，以避免对低风险结节的过度随访。对于可疑结节或在随访期间出现形态学改变的结节，需及时调整复查周期与评估方案。

肺磨玻璃结节的初始分层管理评估方法是，实性成分

关于随访工具与技术进展，薄层CT依然是金标准，强调扫描方案一致性以利精确对比，而人工智能（AI）辅助，能自动检测与分割提高检出率，精准测量减少人为误差，生长预测基于基线影像和临床数据。

随访间隔要动态调整，首轮随访（3-6个月）排除一过性病变，长期随访根据结节稳定性、生长速度和进展特征动态调整间隔。对于多发性GGN的随访，为每个结节建立独立档案，追踪各自变化，总策略可能基于最具威胁性的结节。

GGN的干预时机与策略选择

由该图表可知，早期肺癌若能在微浸润阶段实现检出、识别与治疗，患者十年生存率亦可达到100%；而浸润性肿瘤即便处于IA1期，其五年生存率仅为93%。因此，建议在微浸润阶段或更早期实施检出与干预。现有影像组学技术及多组学融合技术，不仅有助于鉴别结节良恶性，更能精准确定最佳干预时机。

肺磨玻璃结节的个体化管理

多项研究证实，微浸润与浸润状态之间存在可鉴别的差异。早期肺癌患者与健康对照或良性PNs的差异基因组和甲基化，应用支持向量机构建肺癌早期筛查多组学模型，通过多中心外部验证，该多组学模型对早期肺癌的诊断能力高于经典梅奥模型和VA模型。[11]

手术干预的指征在临床上比普通的CT更便捷，对每个患者的可及性更好，可明确进展与高度恶性风险特征。在随访过程中，结节增大、实性成分出现或增加、新发恶性征象，mGGN且CTR≥0.5（尤其实性成分≥8mm），pGGN持续存在且≥15mm等是手术指征。患者因素与影像组学/AI模型预测，年轻、身体状况良好、心理负担重且充分知情同意的患者，影像组学/AI模型预测高风险也是手术考虑因素。

微创手术技术的进展，如亚肺叶切除术，楔形切除适用于位置表浅的小结节，解剖性肺段切除已成为治疗≥2cm、CTR＞0.5的周围型GGN的标准术式；如术前精准定位与微创入路，CT引导下多种技术提高深部小结节切除精准度，胸腔镜（VATS）与机器人辅助手术是主流微创入路。

非手术局部治疗的探索，立体定向体部放疗（SBRT）适用于无法耐受手术的高危患者，对早期肺癌可获得良好局部控制率和生存率，介入消融治疗适用于无法手术的小结节，多项研究报道其在治疗早期肺癌中的安全性和有效性。

特殊考量和临床管理挑战方面，对特殊人群的管理，预期寿命长的年轻患者，即使是低危结节，更长的随访期意味着更高的进展累积风险，需更细致沟通、个体化决策。对于多发性GGN，区分多原发肺癌还是肺内转移，综合影像特征、生长速度差异、基因检测等判断，管理策略优先处理主病灶。

多组科协作模式是我们对磨玻璃结节全方位判断的重要手段。结合呼吸科、胸外科、影像科及病理科专家意见，制定动态管理计划。多学科协作模式能够充分发挥各学科的优势，为患者提供更全面、精准的诊疗方案。在多学科协作过程中，各学科专家需密切配合，共同参与患者的诊断、风险评估和治疗方案的制定。通过定期的病例讨论和会诊，及时解决诊疗过程中出现的问题。通过具体的临床案例，展示多学科协作模式在GGN管理中的应用效果。分析多学科协作如何提高诊断准确性、优化治疗方案以及改善患者的预后。

未来的方向是多组学整合研究，一是影像组学的应用。影像组学通过对大量影像学数据的分析和挖掘，能够提取出与GGN相关的特征信息，为GGN的诊断和风险评估提供新的视角；二是液体活检与分子分析。结合液体活检和分子分析，可进一步提高GGN的诊断准确性和风险分层能力。通过多组学整合，能够更全面地了解GGN的生物学特征。当前，多组学整合面临着数据整合、分析方法等方面的挑战，但其在GGN管理中的应用前景广阔，有望为精准诊疗提供更有力的支持。

还有长期随访数据的应用，利用长期随访数据，可进一步优化GGN的管理阈值，提高随访间隔的科学性和合理性，减少不必要的医疗干预。建立大型GGN队列，收集患者的详细临床资料和随访数据，为GGN的自然进程研究和管理策略优化提供数据支持。加强不同医疗机构之间的数据共享与合作，能够扩大样本量，提高研究的统计效能，推动GGN管理领域的研究进展。

参考文献

1. External validation ofradiomics-based predictive models in low dose CT screening for early lung cancer diagnosis.Med Phys.2020.

2. A reviewin radiomics:Making personalized medicine a reality via routine imaging.Med Res Rev.2021

3. Perinodular and intranodular radiomic features on lung CTimages distinguish adenocarcinomas from granulomas.Radiology.2019

4. An Effective Malignancy Prediction Model for Incidentally Detected Pulmonary Subsolid Nodules Based on Current and Prior CT Scans.[J].Clin Lung Cancer,2023,8

5. Eur Radiol Exp,2024,1:8.

6. European Journal of Radiology Open 13 (2024)

7. Eur Radiol Exp,2024,1:8.

8. Lung Cancer. 2024 Sep;195

9. Journal of the National Cancer Institute, 2023, Vol. 115, No. 9

10. PLoS One,2022,11:e0277431.

11. Multi-omics integrated circulating cell-free DNA genomic signatures enhanced the diagnostic performance of early-stage lung cancer and postoperative minimal residual disease.[J]. EBioMedicine,2023,:104553.