摘要:34岁年轻HER2阳性晚期乳腺癌伴脑、骨等多发转移患者的治疗历程,晚期一线曲帕双靶联合化疗后进展,晚期二线德曲妥珠单抗争取长期获益,二线PFS已超过16个月。
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34岁年轻HER2阳性晚期乳腺癌伴脑、骨等多发转移患者的治疗历程,晚期一线曲帕双靶联合化疗后进展,晚期二线德曲妥珠单抗争取长期获益,二线PFS已超过16个月。
本病例患者初诊为双侧乳腺浸润性导管癌IV期伴淋巴结、骨、脑转移,cT4N1M1,LuminalB型,HER2阳性,行全脑放疗后进行解救治疗。晚期一线进行曲帕双靶联合多西他赛化疗,6周期疗效评估疾病稳定(SD),后双靶向维持治疗。后患者出现颅内外进展、新发脊膜转移,一线无进展生存期(PFS)为10个月;晚期二线使用德曲妥珠单抗治疗至今,脊膜、脑转移灶显著缩小,控制时间长,晚期二线PFS>16个月,并仍在持续获益中。病例简介
34岁女性患者,无家族史,2017年行子宫良性肿物切除术。入院查体
2022年6月,患者自述发现左乳头凹陷,双眼视物重影并进行性加重;无明显头晕、头痛等
2022年7月,查体发现左乳肿物,大小约2.5cm,活动度欠佳,左乳头内陷,无压痛,无乳房局部皮肤破溃红肿,皮肤无变薄,皮下未见扩张静脉,无乳头溢液。
辅助检查
2022年8月1日,外院行乳腺超声示:右侧乳腺外上象限2点,大小约23*20*22mm,考虑恶性肿瘤(MT),双侧腋窝见肿大淋巴结。
乳腺超声示,左侧乳腺多发实质性团块:较大范围之一位于外上象限,大小约51.9×29.0×46.9mm,延伸至乳头,拟BI-RADS 5类,右侧乳腺12-1点回声减低区:大小约22.7×15.2×17.0mm,拟US-BI-RADS 4B类;双侧腋窝见低回声数个,右侧之一约:25×10mm,左侧之一约:17×10mm,部分淋巴门结构不明显,双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。
乳腺MRI增强示,左乳多区域分布肿块及非肿块强化,累及乳头,拟BI-RADS 5类;右乳上部前缘至右乳头水平乳晕后区多发聚集强化灶及强化结节,拟BI-RADS 4B类。双侧腋下多发增大淋巴结。左内乳淋巴结显示。附见:胸骨局部异常强化。
2022年8月10日,双乳肿物穿刺&双侧腋窝淋巴结穿刺示左乳浸润性导管癌,II级,免疫组化:ER(80%+),PR(80%+),HER2(3+),Ki67(约40%+);右乳少量浸润性癌成分,II级,免疫组化:ER(60%+),PR(5%+),HER2(3+),Ki67(约5%+)。
2022年8月13日,PET-CT显示,淋巴结、骨、脑转移可能。头颅MR示,颅内多发占位,拟转移瘤。
图1. 患者影像学资料患者诊断为双侧乳腺浸润性导管癌,ER+,PR+,HER2(3+),LuminalB型(HER2阳性),初发IV期,cT4N1M1,伴淋巴结、骨、脑转移。解救治疗
2022年8月29日-2022年9月13日行全脑放疗,30Gy/10Fx;地舒单抗 q28d行骨转移治疗。
图2. 脑转移灶影像学资料晚期一线治疗
2022年9月22日,接受曲帕双靶联合多西他赛化疗。2023年1月9日、2023年3月9日疗效评估为SD。2023年3月11日-7月1日,接受曲帕双靶维持治疗(患者拒绝内分泌治疗)。2023年7月20日,出现颅内外进展、新发脊膜转移,疗效评估为PD。晚期一线PFS为10个月。图3. 晚期一线治疗的影像学资料晚期二线治疗
2023年7月26日使用德曲妥珠单抗 380mg q3w治疗至今,各中枢神经系统转移灶均缩小,疾病控制良好。图4. 晚期二线治疗的影像学资料截止目前,晚期二线PFS>16个月,并仍在持续获益中。脑转移一旦发生,患者病情会迅速恶化,并且由于血脑屏障(BBB)的限制,系统性治疗药物难以起效,这极大地增加了治疗的难度,并导致患者的预后普遍较差,生存时间明显缩短。有数据表明,乳腺癌不伴脑转移的总生存期(OS)仅约1年[1]。ADC药物的出现可为脑转移患者带来新的希望。DESTINY-Breast01、02、03研究的汇总分析结果表明,在稳定性脑转移患者群体中,德曲妥珠单抗治疗组与对照组的中枢神经系统客观缓解率(CNS ORR)分别为45.2%和27.6%,CNS 中位PFS分别为12.3个月和8.7个月[2]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南中,德曲妥珠单抗被推荐为HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案,为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供了一种高效的治疗选择[3]。对于脑转移这一人群,德曲妥珠单抗仍旧不断在这一领域进行探索。2024年ESMO大会上首次公布了DESTINY-Breast12这一聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移的人群。研究结果显示[4],在脑转移人群中,77例稳定脑转移患者的CNS ORR为79.2%;61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%,其中23例未经治疗的活动性脑转移患者,CNS ORR高达82.6%。图5. DESTINY-Breast12研究的CNS ORR数据[5]。并且,脑脊膜转移的患者通常治疗效果差,生存时间较短。在DESTINY-Breast系列的相应临床研究中虽然没有入组脑脊膜转移的患者,但是也有ROSET-BM、DEBBRAH等小样本的研究提示德曲妥珠单抗对于脑脊膜的转移同样有效。该患者在接受了德曲妥珠单抗治疗后MR也提示脑转移和脊膜转移病灶均获得了长时间的控制。德曲妥珠单抗不仅在脑转移患者中取得良好的疗效,而且在非脑转移人群中展现出更优的疗效。DESTINY-Breast03研究的亚组分析中,BICR评估的德曲妥珠单抗组非脑转移人群占83.5%,中位PFS为37.3个月,而脑转移人群占16.5%,中位PFS为14.1个月[6],结果表明,德曲妥珠单抗在非脑转移患者中的中位PFS获益相较于脑转移人群数据更加显著。不仅如此,德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌总体人群中也取得了良好的获益。DESTINY-Breast03研究是德曲妥珠单抗的关键研究。既往公布数据显示[6],在曲妥珠单抗和紫衫烷经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,德曲妥珠单抗组经BICR评估的中位PFS为28.8个月,是对照组的4倍。德曲妥珠单抗以前所未有的PFS获益,奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的二线标准治疗地位。图6. DESTINY-Breast03研究的PFS数据此外,2024年ASCO年会公布的DESTINY-Breast03研究的总生存期(OS)数据显示,德曲妥珠单抗组的中位OS长达52.6个月,相较于对照组延长了近10个月[7,8]。德曲妥珠单抗不仅大幅延长PFS并且可使患者生存期显著延长,进一步支持了其二线治疗优选地位,这无疑为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了极大的治疗希望。图7. DESTINY-Breast03研究的OS数据基于该研究突破性获益,包括CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ESMO、ASCO和ABC7等国内外权威指南均一致推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案[3,5,9-13]。值得注意的是,今年更新的《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中,德曲妥珠单抗取代了T-DM1成为经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的I级推荐方案(推荐等级:1A)[9]。前不久更新的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)》,将德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优先推荐(推荐等级:IA)[13]。并且值得庆幸的是,2024年11月28日,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2024年)》中纳入了德曲妥珠单抗这一新型ADC药物,这一举措为我国更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择,增加德曲妥珠单抗的可及性,为更多患者带来疗效佳的药物。图8. CSCO乳腺癌诊疗指南的更新综上所述,无论患者是否存在脑转移,德曲妥珠单抗都能为患者带来深度且持续的获益,但在非脑转人群中可取得更佳的获益。结合本病例来看,年轻女性HER2阳性晚期乳腺癌伴脑、骨转移,晚期二线脊膜转移后使用德曲妥珠单抗治疗,转移灶缩瘤明显,疾病控制良好,晚期二线PFS>16个月,并仍在持续获益中,有效改善了脑脊膜转移患者的生存!本案例从真实世界角度,验证了德曲妥珠单抗在晚期二线应用的优异表现。这一病例也可给临床实践带来新的思考,在晚期二线尽早应用疗效优越的药物,或可达到逆转生存结局的效果。而随着新型ADC药物德曲妥珠单抗纳入国家医保,相信能为更多的抗HER2乳腺癌患者带来生存获益!上官诚芳
上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科医学博士,副主任医师专业特长:乳腺癌、头颈部肿瘤及消化道肿瘤综合治疗中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专业委员会委员精准治疗与肿瘤MDT专业委员会上海站秘书上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会会员上海市抗癌协会疑难肿瘤(MPN和CUP)专业委员会会员 上海市欧美同学会黄浦分会医疗学会会员瞿晴上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科副主任医师、博士 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员上海市女医师协会乳腺专委会副主任委员上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会委员中国老年保健协会乳腺癌专委会委员中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员长期致力于乳腺癌的综合治疗参考文献:
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