徐静教授：深化免疫·全程精准·热疗增效点燃NSCLC治疗新纪元

摘要：第28届CSCO学术年会于2025年9月10日~14日在泉城济南盛大召开。作为拥有千年泉水文化的城市，济南以澎湃不息的活水，孕育着医学创新的勃勃生机。值此盛会，肿瘤瞭望特邀贵州中医药大学第二附属医院徐静教授，围绕NSCLC领域的三大前沿话题展开深度对话。专访聚

第28届CSCO学术年会于2025年9月10日~14日在泉城济南盛大召开。作为拥有千年泉水文化的城市，济南以澎湃不息的活水，孕育着医学创新的勃勃生机。值此盛会，肿瘤瞭望特邀贵州中医药大学第二附属医院徐静教授，围绕NSCLC领域的三大前沿话题展开深度对话。专访聚焦一线免疫治疗的持续突破、全程管理的精准升级，以及热疗创新与多模式整合。

一、泉开新境：减毒增效与多元联合开辟NSCLC一线免疫治疗新航道

肿瘤瞭望：免疫治疗已重塑晚期NSCLC一线治疗格局，临床研究正围绕哪些关键方向深化探索一线治疗？

徐静教授：目前，多项Ⅲ期研究已充分确证PD-1/L1抑制剂联合化疗在晚期肺癌一线治疗中的标准地位。当前研究重点逐步转向“减毒增效”以及人群的精细化匹配。具体而言，针对肺鳞癌等脆弱性较高人群（如长期吸烟、合并症多、对化疗耐受性差）探索减化疗与短程策略，尤其强调在确保疗效基础上适当降低化疗强度和疗程。例如，信迪利单抗联合短程nab-紫杉醇/卡铂在安全性和可完成率方面展现出潜在优势，为脆弱人群提供了“强度适配”治疗的新思路。与此同时，Ⅱ期SUNRISE研究显示，以信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗为代表的“去化疗”模式相较化疗具备生存获益的趋势（中位PFS 14.4 vs. 5.6个月；HR 0.39，95%CI：0.23~0.67；24个月OS率为58.4% vs. 43.2%）[1]。“去化疗”联合方案逐渐成为化疗不耐受或拒绝化疗患者的一种重要替代途径。

此外，也有研究正在积极探索创新联合与跨通路协同，以进一步提升免疫治疗效果。具体包括三种策略：（1）免疫联合细胞因子治疗。以IL-2与抗PD-1双特异性抗体为例，AWT020可靶向激活肿瘤微环境T细胞，显著增强免疫清除。值得注意的是，首次人体试验已证实其安全可控，并在部分PD-1抑制剂耐药患者中初步显示抗肿瘤活性。Ⅰ期研究显示，2例对PD-1治疗产生原发性或继发性耐药的患者，经AWT020治疗后出现应答，3例患者的靶病灶分别缩小5%、19%和24%[2]；（2）双免疫联合，如PD-1联合抗TIGIT现已成为研究热点。TIGIT的应用不仅有望增强PD-1应答人群疗效，更可通过联合治疗改善PD-1耐药患者的预后。TIGIT/PD-1双抗可协同阻断免疫抑制信号，增强T细胞抗肿瘤活性。相关临床前和实体瘤早期临床研究显示，双抗能够提升肿瘤缓解率和免疫细胞浸润。初步研究还提示，抗TIGIT/PD-1双抗在治疗上比两种单抗的联合具有优势，尚需扩展样本量进一步研究[3]；（3）放疗联合免疫在一线治疗中具有协同优势。放疗能够释放肿瘤抗原、激活先天及适应性免疫，有助于提升免疫治疗敏感性。对于转移性NSCLC患者，SBRT联合免疫治疗显示出令人鼓舞的疗效。Ⅱ期PEMBRO-RT研究显示，PD-L1阴性亚组患者中位PFS延长（HR=0.49, P=0.03），中位OS也明显改善（HR=0.48, P=0.046），且未观察到毒性增加。未来应进一步优化放疗剂量，并开展更大规模的Ⅲ期临床研究以验证其疗效和安全性[4]。

二、泉脉贯通：精准分层与动态监测引领NSCLC全程管理新发展

肿瘤瞭望：请您从晚期NSCLC全程管理视角谈谈在“后靶向和免疫治疗时代”，精准诊疗发展趋势。

徐静教授：所有肿瘤包括肺癌都强调全程管理，全程管理对于改善患者的生活质量和生存预后都有重要影响。其中，晚期NSCLC患者一线治疗耐药后方案优化与精准再分层是全程管理的重要一环。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中的广泛应用，晚期肺癌已进入“后靶向及免疫治疗时代”。目前，驱动基因阳性患者（如EGFR、ALK、ROS1等）的一线靶向治疗，以及驱动基因阴性患者一线免疫±化疗，均已成为晚期NSCLC的标准治疗方案。然而，标准治疗不可避免地出现耐药或进展，因此临床治疗决策需基于耐药机制与生物标志物，进行“再精准化”选择治疗方案：

首先，对于驱动基因阳性患者，如EGFR突变晚期NSCLC在一线EGFR-TKI治疗失败后，需通过二次组织活检或液体活检明确耐药机制，从而指导精准治疗决策。例如，单臂Ⅱb期研究长随访数据显示，采用新型第三代EGFR-TKI利厄替尼治疗T790M耐药突变患者的中位OS可达42.5个月[5]。此外，对于出现MET扩增等耐药突变的患者，可考虑第三代EGFR-TKI联合MET抑制剂或ADC等新型治疗策略。

其次，对于驱动基因阴性患者，目前已有专家共识建议在二线治疗前应结合一线治疗情况及患者具体特征进行方案选择[6]。具体而言，对于未接受过免疫治疗的患者，二线推荐多西他赛或免疫单药治疗等方案。Ⅲ期ORIENT-3研究显示，在含铂化疗失败的晚期鳞状NSCLC患者中，信迪利单抗相较于多西他赛，能够显著延长OS（11.79 vs. 8.25个月；HR 0.74，95%CI: 0.56~0.96）[7]。对于一线已接受免疫治疗的患者，二线则推荐多西他赛等化疗药物。

在全程管理视角下，晚期NSCLC的治疗目标：一方面，最大限度地延长OS并持续提升生活质量；另一方面，依托生物标志物的动态监测、耐药机制的精准识别和MDT协作，从一线到后线，动态优化治疗选择，实现“个体化、动态化、全程化”的管理。最终，推动肿瘤治疗向长期疾病控制、功能维持和毒性最小化的慢病管理模式迈进。

近些年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）为晚期NSCLC精准分层、全程管理及精准治疗提供支持。吴一龙教授分享过一项研究，FLAURA2研究ctDNA分析提示，在基线可检测到血浆EGFR突变的晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗的中位PFS分别为24.8个月和13.9个月，HR为0.60（95%CI：0.45~0.80），而在基线未检测到血浆EGFR突变的患者中，两种方案疗效相当（OS HR为0.93；95%CI：0.51~1.72），提示在基线未检测到ctDNA的人群中可以选择“去化疗”的减法策略[8]。另一项研究，2024年报道Ⅱ期研究，评估帕博利珠单抗治疗后ctDNA反应对于免疫治疗疗效的预测，结果显示分子反应（即第3个周期最大突变等位基因分数清除）患者PFS及OS明显延长（5.03 vs. 2.6月、NR vs. 7.23个月）。此外，ctDNA反应与影像学反应呈高度一致性（敏感性和特异性分别为82%和75%），且发生时间明显早于影像学（中位时间2.1个月）。以上结果提示ctDNA可作为免疫治疗疗效的早期敏感生物标志物，辅助或部分替代传统中期影像学检查，有助于及早期甄别无效治疗并尽早换线[9]。

此外，在耐药机制监测方面，ctDNA同样发挥着重要作用。今年报道的回顾性研究，分析了晚期NSCLC患者在EGFR-TKI及免疫治疗耐药后的ctDNA变化及可干预分子变异频率。研究显示，EGFR-TKI治疗失败队列中，84.6%的患者ctDNA可检出耐药相关突变（如EGFR突变、PIK3CA突变和MET突变等）[10]。而免疫治疗失败队列约56.6%的患者显示耐药突变，其中NOTCH1/3、KEAP1和STK11是显著的耐药驱动因素。ctDNA动态监测不仅克服组织活检局限，可发现常规检测易漏变异，还为耐药患者提供精准再治疗分子靶点，助力晚期NSCLC全程管理和个体化优化治疗决策。另一项研究提示，NOTCH1/3突变具有“双面性”，基线突变可能预示免疫治疗更佳疗效，但在免疫治疗耐药时新发的NOTCH1/3突变提示驱动耐药。KEAP1和STK11突变则始终是免疫治疗疗效的较差的预测因子。随着ctDNA精准度提升和检测成本的下降，ctDNA的应用将进一步优化肿瘤治疗效果。检测这三类基因突变有助于优化免疫治疗人群选择、动态调整方案及探索联合靶向策略，实现更精准的个体化管理[11]。

三、泉韵融新：热疗协同多元模式，激发NSCLC治疗潜能

肿瘤瞭望：本次CSCO大会设置“肿瘤热疗”专题，请您谈谈热疗在肺癌中的新进展和探索热点有哪些？

徐静教授：今年CSCO大会的肿瘤热疗并非首次设置，早在前年已经设立专题。本科室应用热疗已有近10年经验。热疗通常用于晚期和局晚期癌症，是一种有效的辅助治疗手段，既可单独使用，也可与其他治疗方式联合治疗。目前，肿瘤治疗已进入个体化和综合化治疗时代。今年CSCO大会的热疗专题中，多位专家学者介绍了各自在热疗研究领域的探索，尤其在热疗温度、时间及增敏方面分享了观点。然而，相较于宫颈癌、乳腺癌和头颈部肿瘤，热疗在肺癌中的临床转化进展相对滞后[12]。我们最近正在收集数据，在肺癌患者中对比标准治疗联合局部热疗与仅标准治疗的PFS和OS等指标，观察到局部热疗的加入可明显提升临床获益。既往研究已经表明，热疗与放化疗联合使用时能增强疗效，提高肿瘤完全缓解率，但缺乏多中心临床研究数据。

与此同时，将热疗与新兴靶向和免疫疗法联合应用，共同提升肺癌患者疗效并改善患者生存质量，已成为热疗重要的发展方向之一。热疗不仅能改善肿瘤微环境，还能将“冷”肿瘤转变为更易应答的“热”肿瘤，进一步提升对免疫治疗的敏感性。此外，另有一项体外研究显示，热疗可增强EGFR-TKI（厄洛替尼）对于NSCLC细胞的敏感性，使厄洛替尼IC50降至0.5 μM，且对于正常的肺细胞无损伤作用，提示热疗有望增强EGFR-TKI疗效。目前，热疗联合靶向或免疫治疗的研究多为回顾性研究。例如，2022年一项回顾性研究评估热疗+标准治疗对于205例晚期NSCLC的疗效，结果显示，在非EGFR突变患者中，热疗较非热疗显著改善生存预后（1年OS：79.1% vs. 65.2%，P=0.037；1年PFS：64.2% vs. 36.5%，P=0.001）[13]。此外，今年会议还提出热疗的“鸡尾酒”疗法，即通过多模式联合治疗进一步提升抗肿瘤效果。未来，需要更多前瞻性RCT研究继续探索。

另一方面，热疗具有能量剂量依赖性反应，但目前关于剂量或治疗间隔的优效性信息较少，因此还需进一步探索并优化不同癌种、不同联合策略（如放疗、化疗、靶向及免疫治疗）及不同治疗部位中的最佳剂量[14]。例如：提高热疗温度并缩短治疗时间，或增加治疗频率并减少单次治疗时长；在对常规抗肿瘤治疗不敏感的肝胆胰等肿瘤中联合热疗以增强疗效；以及针对复发转移肿瘤优化热疗方案等。

总之，免疫和靶向治疗已被确立为晚期NSCLC一线标准方案，现有研究正积极探索减毒增效的新模式与多元联合新路径；精准医学则在分层治疗和动态分子监测的加持下，推动NSCLC全程管理进入“后靶向及免疫”新阶段；热疗作为近年崛起的多模式利器，正不断拓展与靶向、免疫的协同效应，赋能治疗新格局。三大前沿话题激荡泉城，共绘NSCLC精准治疗的未来图景！

1. Chu T, et al. Cancer Commun (Lond). 2025 Jan 10;45(4):442–455.

2. Jermaine Coward et al. JCO 43, 2025, e14500-e14500.

3. Haozhe Cui , et al. Cell Death Dis. 2025 Sep 1;16(1):664.

4. Justin L Burr, et al. Cancer Med. 2024 Nov 11;13(21):e70402.

5. Wu L, et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 20, Issue 3, S51 - S52.

6. Expert Committee on Non-small Cell Lung Cancer of the Chinese Society of Clinical Oncology. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2024 Feb 20;27(2):81–87.

7. Yuankai Shi, et al. Cancer Commun (Lond) . 2022 Dec;42(12):1314-1330.

8. Pasi A. Jänne, et al. Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT017.

9. Anagnostou, V, et al. Nat Med 29, 2559–2569 (2023).

10. Sofiane Taleb et al. JCO 43, 2563-2563(2025).

11. Kunimasa, Kei Journal of Thoracic Oncology, Volume 18, Issue 5, e53 - e54.

12. 汤艺，等. 实用肿瘤杂志, 2020, 35(1): 83 - 88