摘要：在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，尽管EGFR-TKI的应用已取得显著进展，但耐药问题尤其是第三代药物耐药后的治疗策略，仍是当前临床面临的重大挑战。近年来，以双特异性抗体药物偶联物（ADC）为代表的新型疗法逐渐成为突破耐药困境的新希望。

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肺癌罕见靶点研双抗ADC Iza-Bren初露锋芒！

整理：Key

在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，尽管EGFR-TKI的应用已取得显著进展，但耐药问题尤其是第三代药物耐药后的治疗策略，仍是当前临床面临的重大挑战。近年来，以双特异性抗体药物偶联物（ADC）为代表的新型疗法逐渐成为突破耐药困境的新希望。

为此，医学界特邀中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授，就Iza-Bren（BL-B01D1）这一全球首创EGFR×HER3双抗ADC在局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC中的I/II期研究设计及其亮眼临床数据，以及其双靶点机制在克服耐药和增强抗肿瘤活性方面的独特优势，进行深入解读与探讨。本文特将精华内容进行汇总整理，以飨读者。

Q1关于Iza-Bren（BL-B01D1）单药治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的 I/II 期研究结果，能否请您分享该项研究设计？截至目前，该研究获得了哪些亮眼数据？

方文峰教授：

在EGFR突变NSCLC的治疗领域，患者经EGFR-TKI治疗耐药后，特别是第三代EGFR-TKI药物耐药后，临床上存在极为迫切且尚未被满足的治疗需求。针对这一临床困境，我们开展了关于Iza-Bren（BL-B01D1，一种EGFR×HER3双抗ADC）单药治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的I/II期研究。

截至2024年12月5日，共入组171例EGFR突变NSCLC患者，分别接受以下剂量治疗：

2.0 mg/kg（n=5）、2.3 mg/kg（n=22）、2.5 mg/kg（n=122）、3.5 mg/kg（n=2）、4.5 mg/kg（n=9）、5.0 mg/kg（n=8）和6.0 mg/kg（n=4）。中位随访时间为15.4个月。

安全性方面，Iza-Bren耐受性较好，血液学毒性多为1-2级，3级以上事件可通过剂量调整和支持治疗有效控制。值得一提的是，通常EGFR-TKI治疗后常见的间质性肺炎（ILD）风险在此次分析中发生率较低，为0.6%（仅1例），这对于体质较差的肺癌患者而言具有重要意义。

基于这些积极的研究结果，目前已经迅速开展了III期临床研究，我们满怀期待Iza-Bren能够早日上市，为更多局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者带来新的治疗希望和生存获益。

Q2Iza-Bren作为双特异性ADC，其同时靶向EGFR和HER3的策略，相较于传统的单靶点EGFR抑制剂或其他ADC药物，在克服耐药机制和增强抗肿瘤活性方面有哪些独特的优势？

方文峰教授：

Iza-Bren作为一种双特异性ADC，其创新性地采用同时EGFR和HER3的策略。相较于传统的单靶点EGFR抑制剂或其他ADC药物，在克服耐药机制和增强抗肿瘤活性方面具备一系列独特优势。

在既往的ADC药物研发历程中，绝大多数为单克隆抗体ADC（单抗ADC）。大量的临床试验数据表明，单抗ADC在肿瘤治疗中的有效率仅约30%，且多数临床试验未能达到预期的疗效终点而宣告失败。这主要是因为肿瘤具有高度的异质性，肿瘤细胞在生长、增殖和转移过程中，其表面受体的表达水平和类型存在显著差异。单靶点的单抗ADC仅能针对肿瘤细胞表面特定的单一受体发挥作用，对于那些不表达或低表达该靶点的肿瘤细胞则无能为力，从而限制了其抗肿瘤效果。

EGFR和HER3在肿瘤发生、发展及耐药过程中均扮演着重要角色。许多肿瘤细胞同时高表达EGFR和HER3，且二者之间存在复杂的信号交互作用，共同促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，并参与肿瘤耐药的形成。Iza-Bren作为全球首款双抗ADC，通过同时结合EGFR和HER3，可有效阻断二者介导的信号传导通路，从多个环节抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

从理论层面分析，同时靶向EGFR和HER3能够更全面地覆盖肿瘤细胞群体，克服因肿瘤异质性导致的治疗抵抗。即使部分肿瘤细胞不表达或低表达EGFR，但可能高表达HER3，反之亦然，Iza-Bren依然能够发挥靶向杀伤作用，从而显著提高治疗的覆盖范围和有效性。

从实际研究数据来看，在针对靶向耐药且未接受化疗的患者群体中，Iza-Bren展现出了令人瞩目的疗效。这提示在EGFR-TKI治疗进展后、尚未进行化疗的阶段尽早介入BL-B01D1治疗，能为患者带来显著的生存获益。此外，临床数据充分表明，Iza-Bren在克服肿瘤耐药方面具有显著优势。无论是从临床前对肿瘤细胞和动物模型的机制研究，还是从实际临床试验所获得的数据来看，都高度支持在临床上开发双抗ADC相较于单抗ADC更为有效，能够更好地克服肿瘤异质性所带来的治疗挑战，为肿瘤患者提供更优的治疗选 择和生存获益。

专家简介

方文峰教授

中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

“国家高层次人才项目青年人才”

“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”

“广东省杰出青年医学人才”

“广州市珠江科技新星”

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO鼻咽癌专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

参考文献：

[1] Fang WF, et al. Phase Ⅰ/Ⅱ Study of iza-bren (BL-B01D1) as Monotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic EGFR Mutated NSCLC. 2025 WCLC. Abstract OA10.03.

责任编辑：Sheep

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来源：医学界肿瘤频道一点号