摘要：结直肠癌（CRC）是全球范围内的重大健康负担，每年约新发病例约190万例。尽管手术、放疗和全身治疗已经取得了突破性进展，但CRC的复发率仍然很高，约30%~40%的患者会出现转移性复发。
结直肠癌（CRC）是全球范围内的重大健康负担，每年约新发病例约190万例。尽管手术、放疗和全身治疗已经取得了突破性进展，但CRC的复发率仍然很高，约30%~40%的患者会出现转移性复发。
作为非甾体抗炎药，阿司匹林在止痛、抗炎和心脏保护等方面应用广泛。不仅如此，有证据显示，阿司匹林或可用于CRC的预防，但各研究未能取得一致性结果，提示阿司匹林的获益可能仅限于某些特定分子亚型。那么，究竟是哪些基因型的CRC可以从阿司匹林中获益？近日，The New England Journal of Medicine刊文显示，低剂量阿司匹林可显著降低I-III期PI3K突变型CRC患者的疾病复发风险。
研究背景
既往的临床前和临床研究表明，阿司匹林可降低CRC，尤其是Lynch综合征等遗传性CRC的发病率。在确诊后，应用阿司匹林与患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的改善存在相关性。阿司匹林的抗肿瘤作用被认为主要通过抑制COX-2实现，COX-2是一种可促进肿瘤发生的酶，其作用机制与PI3K信号通路密切相关。多项观察性研究表明，阿司匹林可改善PIK3CA突变型CRC患者的生存率，但对野生型患者未能显示获益。基于上述背景，研究者开展了ALASCCA试验，旨在前瞻性评估阿司匹林应用于PI3K突变型I、II或III期CRC患者术后辅助治疗的疗效，并探索阿司匹林与PI3K信号通路的相互作用机制。
研究方法
ALASCCA试验是一项国际性、双盲、随机、安慰剂对照研究，研究的纳入标准为PI3K通路基因突变型直肠癌（I-III期）或结肠癌（II-III期）患者。患者在术后12周内随机（1:1）分配接受160 mg阿司匹林或安慰剂治疗，每天一次，持续3年，可同时联合辅助化疗治疗。
研究者前瞻性筛查了患者的PI3K通路基因突变状态，若患者存在PIK3CA外显子9或20突变，则被纳入A组；若患者存在其他中度/高度PIK3CA、PIK3R1或PTEN体细胞突变，则被纳入B组；同时存在上述突变的患者被纳入A组。研究的主要终点是A组患者的CRC复发情况，次要终点包括A组患者的DFS和OS，B组患者的复发情况、DFS和OS，以及安全性。
研究结果
研究共纳入33个医疗中心的2980例患者，其中515例被纳入A组，588例被纳入B组。两组各有314例和312例患者接受随机分配，基线特征分析显示，51.8%的患者为女性，33.1%的患者患有直肠癌，中位年龄为55岁，基线整体平衡。
针对主要终点的分析显示，在A组中，阿司匹林治疗组与安慰剂对照组的3年CRC累积复发率分别为7.7%和14.1%（HR=0.49，95%CI：0.24-0.98，p=0.04），如图1A所示。
图1 复发情况及DFS分析
针对次要终点的分析显示，在B组中，治疗组与对照组的3年CRC累积复发率分别为7.7%和16.8%（HR=0.42，95%CI：0.21-0.83），如图1B所示。A组治疗组和对照组的3年DFS率分别为88.5%和81.4%（HR=0.61，95%CI：0.34-1.08），B组中则为89.1%和78.7%（HR=0.51，95%CI：0.29-1=0.88），如图1C、D所示。
对于A组和B组的合并队列，阿司匹林治疗组的3年CRC累积复发率估计为7.7%，安慰剂对照组为15.4%（HR=0.45，95%CI：0.28-0.74）。此外，研究者针对肿瘤类型（结肠癌或直肠癌）、肿瘤位置（右半或左半）、是否接受新辅助或辅助治疗（是或否）、直肠癌患者是否接受新辅助治疗（是或否）、微卫星状态（MSI-H或MSS/MSI-L）、性别（男或女）以及p分期进行了亚组分析，结果如图2所示。
图2 亚组分析
针对OS的分析显示，A组中，治疗组与对照组的5年预估OS率为91.6%和90.1%（HR=0.79，95%CI：0.37-1.68）；B组中两组的5年预估OS率为93.0%和89.7%（HR=0.68，95%CI：0.30-1.51）。
安全性分析显示，治疗组和对照组任何原因导致的非严重不良事件的发生率分别为43.4%和35.4%。任何原因导致的严重不良事件的发生率分别为16.8%和11.6%，4例患者发生经研究者评估被认为可能与阿司匹林相关的严重不良事件。4例患者发生死亡事件，其中1例被认为可能与阿司匹林相关。
研究结论与讨论
ALASCCA试验显示，对于存在PIK3CA外显子9或20突变的I-III期CRC患者，阿司匹林辅助相较于安慰剂可显著降低复发率。对于存在其他PI3K通路基因突变的患者，这一治疗策略似乎具有类似的获益。
与其他靶向药物不同的是，在全球范围内，阿司匹林均有着极高的可及性与低廉的价格，这使其在医疗资源有限的地区中也有望成为一种可落地的干预措施。总而言之，该研究显示了精准治疗的潜力，在基因组生物标志物的指导下，更多低成本的成熟药物可能会迎来新的契机，为患者带来更多曙光。
参考文献
Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 393(11): 1051-1064.
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Babel
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来源：医脉通肿瘤科
