摘要：亚硝胺类杂质是含有下列结构的胺类化合物，这类化合物通常仅在仲或叔胺和亚硝酸盐存在下，在酸性反应条件下，才可能形成N-亚硝胺。原料药合成工艺中涉及起始物料、溶剂、试剂、催化剂、工艺条件及降解途径等多个环节均可能成为亚硝胺杂质的关键引入点。因此，需在工艺设计、原料

亚硝胺类杂质是含有下列结构的胺类化合物，这类化合物通常仅在仲或叔胺和亚硝酸盐存在下，在酸性反应条件下，才可能形成N-亚硝胺。原料药合成工艺中涉及起始物料、溶剂、试剂、催化剂、工艺条件及降解途径等多个环节均可能成为亚硝胺杂质的关键引入点。因此，需在工艺设计、原料选择及质量控制等方面采取严格措施以降低风险

亚硝胺杂质评估案例

我们以第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂-盐酸乐卡地平为例，通过工艺路线、溶剂等角度，对盐酸乐卡地平原料药中亚硝胺杂质进行评估。

盐酸乐卡地平生产工艺中使用的主要物料为肉桂醛（3-苯基丙烯醛），其他物料和试剂包括：甲胺、硼氢化钠、苯、三氯化铝、甲代烯丙基氯、硫酸、DHPCCOOH（杂质1）。

A.亚硝化试剂。由工艺路线可知，盐酸乐卡地平合成过程使用的物料中不含有亚硝化试剂。

B.因物料和中间体中存在仲胺、叔胺，依次评估羟胺氧化形成的亚硝酸盐或由硝基芳香族化合物。通过例如氟脱硝化反应释放的亚硝酸盐、使用消毒水的风险分析、受污染原料（包括起始物料和中间体）使用的风险分析、回收物料使用的风险分析、在生产过程中故意产生的亚硝胺(如作为起始原料或中间体)的残留分析、多功能车间交叉污染或残留导致的潜在污染的风险分析、人员引起的工艺步骤之间杂质残留的风险分析、API中特定杂质和降解物的风险分析、包装密闭系统等。

C.亚硝胺杂质分析和排查

上表中盐酸乐卡地平引入的亚硝胺杂质：N-亚硝基-去甲基-乐卡地平和N-亚硝基-去甲基-乐卡地平杂质D均为EMA/42261/2025/Rev.8Acceptable intakes (AIs) established for N-nitrosamines规定需研究的亚硝胺杂质。

控制策略可以是开发对应的分析方法（拿到可用的杂质对照品），对连续三批验证批次产品进行检测，检测结果均低于控制阈值；对于对照品难以获得的，可开展强制亚硝化试验。参考前文：NDSRI药物基质亚硝胺杂质控制策略和分析方法研究

实验室积累丰富基因毒性杂质研究经验，完结亚硝胺等百余项基因毒性杂质检测项目，积累了警示结构的分析方法，可为基因毒性杂质研究提供工艺评估、控制策略制定、分析方法开发、验证及放行检测等一站式解决方案。

针对工艺进行全面评估，结合毒理学数据分析和法规解读，制定合理的控制策略，出具完整的评估及控制分析报告。服务多家企业，符合各种法规要求，帮助不同品种的研究资料申报成功。

参考文献：[1] 廖国平，高瑞昶，张广明，张津枫.盐酸乐卡地平的合成.[J]精细化工，2005，22（12）：950-954
[2] EMA/42261/2025/Rev.8Acceptable intakes (AIs) established for N-nitrosamines

来源：小布丁谈健康