摘要：肝脏被誉为人体的“代谢控制塔”，在转化营养物、储存脂肪和解毒等关键生命活动中发挥核心作用。然而，全球超过三分之一人口正受到包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在内的肝脏疾病威胁，若病情发展，将严重损害肝脏功能。

肝脏被誉为人体的“代谢控制塔”，在转化营养物、储存脂肪和解毒等关键生命活动中发挥核心作用。然而，全球超过三分之一人口正受到包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在内的肝脏疾病威胁，若病情发展，将严重损害肝脏功能。

近日，《自然》（Nature）期刊发表的一项研究中，日本庆应义塾大学的科学家公布了一种突破性方法：在短短3至4周内，将极难扩增的人类肝脏类器官（hepatocyte organoids）实现百万倍增殖，同时维持关键肝脏功能。该研究由庆应大学医学部的五十嵐亮（Ryo Igarashi）和小田真由美（Mayumi Oda）领衔，佐藤俊郎教授（Prof. Toshiro Sato）为通讯作者。

“这些类器官或许是目前实验室中最接近真实肝脏多功能性的模型，”佐藤教授表示。

传统上，肝细胞（hepatocytes）在实验室中为了生存和扩增，常常会逐渐转化为类似胆管上皮细胞（cholangiocytes）的状态，真正的肝功能仅维持1至2周。因此，要同时实现长期增殖与功能表达，成为科学界一大挑战。

研究团队此次采用直接来自患者、经过冷冻保存的人类成体肝细胞为基础，通过添加炎症相关信号蛋白oncostatin M进行处理，使类器官实现前所未有的快速扩增。相比以往几乎无扩增的结果，这一方法让类器官持续生长达3个月，存活时间超过半年，且始终保有分化潜能。

不仅如此，研究团队还建立了全新的分化诱导方法，通过使用调节肝功能的激素，使类器官能够合成包括葡萄糖、尿素、胆汁酸、胆固醇和甘油三酯等多种关键代谢产物。其中，白蛋白（albumin）的分泌水平超过以往研究，接近人体正常肝细胞水平。此外，类器官还能形成微小胆汁管道网络，实现胆汁酸的转运。

“oncostatin M的发现，是类器官研究中的一大突破，”佐藤指出，“目前我们已知的可促使干细胞形成并扩增类器官的分子非常有限，这一新因子为开发更多类型的类器官带来了新机会。”

研究的另一个重大亮点，是在动物模型中的应用前景。当团队将人类肝脏类器官注射至免疫缺陷、肝功能受损的小鼠体内时，这些类器官成功替代了原有肝细胞，部分恢复了小鼠的肝功能。

这项成果对肝脏再生治疗具有深远意义。尽管肝脏是全球最急需移植的器官之一，但由于离体后迅速退化，供体器官极度短缺。目前虽然有尝试将肝细胞冷冻保存用于移植，但成效有限。佐藤教授认为，通过类器官技术将冷冻细胞重新激活为可扩增状态，或将为未来的再生医学提供新材料。

“我们已经证明，人类肝类器官可以在小鼠体内成功移植；但若要实现人类肝脏再生，则需要将类器官的扩增规模提升至千亿级别，”他说，“一旦实现，这将是肝移植领域的革命性突破。”

在更短期内，该技术也将极大促进肝病新药研发。目前制药企业多采用来自人类捐赠者的肝细胞用于药物毒性测试，但这些细胞在体外数日后功能即快速丧失，且每小瓶价格高达10万至30万日元（约合670至2000美元），质量参差不齐。

相比之下，肝类器官在功能稳定性和批间一致性上更具优势。研究显示，这些类器官在不添加外源脂质的情况下自主产生脂肪颗粒，在使用MASLD治疗药物处理后消失，更真实地模拟了疾病进展过程。此外，研究团队还利用基因编辑手段成功构建**鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency）**的疾病模型，为遗传性肝病研究开辟新路径。

展望未来，佐藤团队表示，接下来的目标包括进一步提升类器官增殖倍率，并引入其他肝脏细胞类型，以构建更复杂、更接近真实肝脏的类器官系统。

参考文献：Ryo Igarashi et al, Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y. www.nature.com/articles/s41586-025-08861-y

来源：老何的科学讲堂