摘要：在我国，肺癌年新发病例数约106万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达80%，约半数NSCLC患者携带敏感基因突变[1]。当前肺癌治疗策略日趋多元化，涵盖手术、化疗、放疗及免疫治疗等多种手段；而对存在敏感基因突变的NSCLC患者而言，靶向治疗已成为核心治疗方
*仅供医学专业人士阅读参考
肺癌罕见靶点研究日新月异，精准医疗浪潮为肺癌患者带来持续希望。
在我国，肺癌年新发病例数约106万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达80%，约半数NSCLC患者携带敏感基因突变[1]。当前肺癌治疗策略日趋多元化，涵盖手术、化疗、放疗及免疫治疗等多种手段；而对存在敏感基因突变的NSCLC患者而言，靶向治疗已成为核心治疗方案之一。随着检测技术升级、新药研发突破及临床研究的持续深入，针对ALK、EGFR ex20ins、ROS1、MET ex14跳跃突变、BRAF V600E等多种罕见靶点，全球范围内已有众多创新靶向药物崭露头角，展现出卓越疗效，为既往治疗选择有限的罕见突变人群开辟了全新治疗路径。在今年世界肺癌大会（WCLC）上，多项关于NSCLC罕见靶点的高质量研究发布。值此盛会之际，医学界肿瘤频道特邀空军军医大学西京医院张红梅教授，深入解读NSCLC罕见靶点的最新研究进展与治疗策略，并展望未来探索方向，以期助力临床实践优化与科研创新突破。
罕见靶点患者不少见，从基因检测到精准治疗的挑战与突破
在我国非小细胞肺癌患者中，EGFR ex20ins发生率为0.3%–2.9%，ALK融合约占5.6%，其他如ROS1融合、BRAF V600E等罕见突变约占NSCLC的1%–2%。尽管罕见基因突变携带者在整体肺癌患者中的比例相对较低，但考虑到罕见靶点的多样性及异质性，已累积成为不可忽视的患者群体。这些患者迫切需要临床获益更优，更具针对性的治疗方案[2-5]。
通过基因检测明确患者所携带的基因变异，可为个体化精准诊疗策略的制定提供核心切入点。目前，国内外肺癌诊疗指南均建议，对初诊肺腺癌患者（包括含腺癌成分的NSCLC或小标本送检病例）进行系统的基因检测。过去临床广泛使用的基因检测技术，在面对高度异质性的复杂疾病时存在明显局限性。如今，随着测序技术的不断进步和治疗需求的日益增长，基因检测技术迅速发展，为NSCLC的个体化与精准治疗提供了坚实支撑。根据《原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南》（2024版）[6]，FISH检测被推荐为ALK融合、ROS1融合和MET扩增检测的金标准，其优势在于结果判读较为直观；BRAF V600突变检测则推荐采用Sanger法作为金标准；而对于KRAS突变，指南则强烈建议应用NGS技术，因其具备较高的灵敏度和特异度。
然而，各类检测技术均存在一定局限性。FISH和NGS检测成本较高、对判读医师专业能力具有一定要求，经济效益比仍有待优化，尤其对于临界信号、非典型信号等复杂情况，需谨慎处理。在基层医疗机构中，受限于设备条件和专业人员不足，许多患者难以及时完成检测。而Sanger法检测通量有限，灵敏度也相对较低，在实际应用中需结合临床需求合理选择。总体而言，目前罕见靶点检测尚未实现全面规范化，部分患者未能在早期获得精准分型，影响后续治疗。
在晚期NSCLC罕见突变靶点诊疗领域，各靶点治疗进展呈现差异化特征。EGFR ex20ins、KRAS G12C突变患者一线治疗仍遵循驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC标准方案，尚有较大临床需未被满足。而ALK、ROS1及MET靶点一线治疗已获批特异性靶向药物，规范化治疗路径正在逐步构建中。但针对ROS1融合人群，当前获批靶向治疗数量有限，仍需通过提升检测精准度，包括融合亚型识别与耐药突变位点鉴定，以优化治疗决策并加速新药研发进程。MET靶向酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）临床应用虽已起步，但最佳用药序列、耐药机制解析等核心问题仍需真实世界大样本数据支撑以明确最优策略。值得关注的是，KRAS G12C抑制剂已突破"不可成药"困境，实现从“无药可治”到“靶向可控”的跨越式转变。然而，长期获益与安全性评价仍是临床面临的重要挑战。
ALK融合突变因其对靶向治疗反应优异，被称为“钻石突变”，近年来，在临床转化中积累了丰富的循证医学证据。随着三代ALK-TKI相继问世，治疗格局已进入“三代同堂”的共存局面，但序贯策略的最优组合仍需持续探索。CROWN研究为此提供了高级别循证参考依据，洛拉替尼一线治疗实现5年无进展生存（PFS）率60%、中位PFS突破60个月的卓越成果，不仅使ALK阳性晚期NSCLC的“长生存”从理念走向临床现实，更凭借其卓越的血脑屏障穿透能力，为中枢神经系统保护开创了全新维度。脑转移作为各亚型晚期NSCLC共同面临的严峻挑战，其高发生率不仅损害患者的神经认知功能，更严重影响着生存质量。因此，“预防脑转”已成为长生存管理中的核心目标。在这一背景下，洛拉替尼展现出突破性的临床价值，为ALK阳性NSCLC患者构建起一道坚实的脑转移防护屏障。在基线无脑转移患者中，其5年无颅内进展率高达96%，五年脑转移累积发生率仅5%；亚洲人群数据更实现五年“0%脑转移”的里程碑式突破，有力印证其一线应用对中枢神经系统的强效保护作用[8]。同时，洛拉替尼更是2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中Ⅳ期ALK阳性NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐[9]。基于“好药先用”的治疗理念，洛拉替尼应在一线治疗中优先使用，实现预防脑转与长生存的双重提升。近期WCLC大会上的一项模型研究分析了不同ALK-TKI序贯治疗方案的预期疗效，研究结果表明，以洛拉替尼作为一线治疗的"3→2"模式预计可获得最长的PFS获益，累计PFS达12.3年（147个月），相较于二代TKI起始的"2→3"模式（累计PFS为7.4年/88.4个月），延长了近5年的无进展生存时间，再次佐证了“好药先用”一线优先使用洛拉替尼的临床价值，为优化治疗决策提供了重要参考[10]。图1. 不同ALK-TKI序贯疗法的PFS汇总(非头对头研究之间数据无法进行直接对比)
此外，ALK阳性NSCLC在新辅助治疗领域也取得了新进展，Nautika1研究在WCLC大会上公布的结果显示，阿来替尼在可切除的IB–IIIB期ALK阳性NSCLC患者中实现了具有临床意义的主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）率，且未出现新的安全性问题[11]。此前，LORIN研究同样探索了洛拉替尼作为新辅助/诱导治疗在III期ALK阳性NSCLC中的疗效，MPR高达76.9%，pCR达23.1%，亦实现了在术前降低肿瘤负荷和促使病理缓解的显著效果[12]。从晚期到早期，ALK-TKI治疗的成功探索，不仅为这一特定突变人群提供了新的治疗选择，也为其他罕见靶点的治疗策略开发树立了重要范式，展现出精准医学在肺癌治疗中的广阔前景。
星火燎原：罕见靶点研究潮涌WCLC，
点燃非小细胞肺癌新生机
多项针对ROS1、MET ex14跳跃突变、EGFR ex20ins等罕见靶点的研究亦在WCLC大会上相继亮相，从新型药物开发到创新治疗策略，从预测因子到用药方式优化，充分展现了罕见靶点领域蓬勃发展的研发态势。这些研究正在不断推动NSCLC精准治疗向更深、更广的维度迈进，不仅丰富了治疗选择，也为未来个体化医疗的实现奠定了坚实基础。
ROS1
TRUST-II研究显示，他雷替尼治疗ROS1阳性且既往≤1线化疗晚期NSCLC患者，在既往未经ROS1-TKI治疗的初治组中，ORR达85%，中位PFS及缓解持续时间（DOR）均未达到；在ROS1-TKI经治组中，ORR为62%，中位DOR为19.4个月，中位PFS为11.8个月[13]。另一项TRIDENT-1研究报告了瑞普替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的长期随访结果，在ROS1-TKI初治组中，确认客观缓解率（cORR）为79%，中位DOR为36.8个月，中位PFS为31.1个月，并且基线存在可测量脑转移的患者中，icORR为89%。而在ROS1-TKI经治且无化疗组中，cORR为41%；中位DOR为17.8个月，中位PFS为8.6个月，基线存在可测量脑转移的患者中，颅内客观缓解率（icORR）为38%[14]。
KRAS G12C
SHERLOCK研究报告了主要结局结果，索托拉西布、贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期KRAS G12C突变NSCLC患者，cORR为62%，中位DOR为7.5个月，且在不同PD-L1表达水平及分子亚组（包括TP53、STK11、KEAP1共突变患者）中均观察到较高ORR[15]。
此外，olomorasib联合帕博利珠单抗及化疗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，olomorasib（100mg剂量组）ORR为64%; olomorasib（50mg剂量组）ORR为59%,中位DOR 10.5个月，中位PFS 11.6个月，并在以PD-L1低表达（0–49%）为主的高风险人群中仍展现出良好疗效[16]。
KRAS G12D
GFH375每日一次（QD，剂量100–900 mg）或每日两次（BID，300 mg）口服治疗既往标准治疗失败的晚期KRAS G12D突变实体瘤患者，在NSCLC患者中，ORR达57.7%，DCR达88.5%。在600 mg QD剂量下，ORR达68.8%，DCR为93.8%[17]。LiBRA研究的最终分析显示，在达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E NSCLC患者中，基线血浆ctDNA阳性且BRAF V600E 变异等位基因频率（MAF）较高者，具有更短的PFS和OS，液体活检可能成为预测晚期BRAF V600E突变NSCLC一线双靶治疗疗效的有前景工具[18]MET ex14 跳跃突变
一项恩沙替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC中ctDNA监测策略的比较分析发现，治疗第4周的ctDNA状态是PFS的独立预后因素，METex14跳跃突变ctDNA在治疗第4周清除的患者ORR达80%，纵向ctDNA阳性（≥2个阳性时间点）可能是早期进展的强预测因子[19]。EGFR ex20ins
舒沃替尼治疗经治EGFR ex20ins突变NSCLC,300mg 每日一次（QD）剂量组，cORR达47.2%，中位DOR为13.8个月，未发现新的安全性信号[20]。
PALOMA-2研究显示，在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者中，皮下注射埃万妥单抗Q3W联合化疗的一线治疗显示的缓解率及安全性同既往数据一致，同时输注相关反应发生率降低。独立中央评审评估的ORR为77%。中位至缓解时间为6.4周。中位DOR为10.6个月，中位PFS为12.2个月，中位OS尚未达到[21]。
Zipalertinib治疗既往仅接受过埃万妥单抗治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，ORR为30%，DCR为96.7%。中位DOR和中位PFS分别为14.7个月和7.6个月，12个月总生存率为66.1%[22]。
REZILIENT2试验的中期报告，显示zipalertinib在携带非外显子20插入型EGFR突变NSCLC患者中，在总人群中，cORR为30%，中位DoR为7.75个月，DCR为70%；在既往未经治人群中，ORR为62.5%安全性与既往研究一致[23]。
总结与展望
罕见靶点研究欣欣向荣，为肺癌精准治疗注入了蓬勃生机。展望未来，该领域的深入发展仍依赖于多个方面的协同推进。临床仍需更多高质量、高级别的循证医学证据，以夯实治疗决策的基础。同时，检测技术的灵敏度、覆盖范围及标准化水平仍有待提升，以确保罕见靶点的精准识别和及时诊断。此外，药物可及性与可负担性亦是临床关注重点，需要多方共同努力，推动创新药物惠及更多患者，让每一位罕见靶点肺癌患者“有药可用，用得起药”，真正从精准治疗中获益，迎来更长、更有质量的生存。
专家简介
张红梅 教授
博导，博士后合作导师空军军医大学西京医院 肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任
转化医学国家重大科技基础设施（西安）特聘研究员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会肺癌专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会主委
陕西省医学会肿瘤内科分会副主委
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
参考文献：
[1]Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2024, 46(3):221-231.
[2]中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会,等.原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南(2024版).中国肿瘤临床与康复,2024,31(5):265-295
[3]Sehgal K, et al. Targeting ROS1 rearrangements innon-small cell lung cancer with crizotinib and other kinase inhibitors. Transl Cancer Res,2018,7(Suppl 7): S779-S786.
[4]Uprety D, et al. KRAS: from undruggable to a druggable cancer target. Cancer Treat Rev, 2020,89: 102070
[5]Horn L, et al. Real-world treatment paterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer . Lung Cancer, 2019, 128:774-90.
[6]中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会,等.原发性肺癌罕见靶点靶向治疗中国临床诊疗指南(2024版).中国肿瘤临床与康复,2024,31(5):265-295.
[7]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[8]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25) 00097-8.
[9]中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会，等. 中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南(2025版)[J]. 中国肺癌杂志,2025(1).
[10]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.
[11]Lee JM, et al. Nautika1: Clinical Outcomes and Pathologic Regression With Neoadjuvant Alectinib in Resectable Stage IB-IIIB ALK + NSCLC. 2025 WCLC. MA04.02.
[12]Zhong WZ, et al. P3.08F.01 Interim Analysis of a Phase 2 Prospective Trial of Induction Lorlatinib in Locally Advanced ALK-Positive NSCLC (LORIN). J Thorac Oncol. 2024;19(10, Supplement):S337-S338.
[13]Liu G, et al. Updated Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Global TRUST-II Study. 2025 WCLC. MA02.02.
[14]Cho BC, et al. Repotrectinib in Patients With ROS1 Fusion-Positive (ROS1+) NSCLC: Long-Term Follow-Up From the Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial. 2025. WCLC. MA02.03.
[15]Lee CK, et al. Primary Endpoint Results from SHERLOCK: a Phase 2 trial of Sotorasib, Bevacizumab and Chemotherapy in Advanced KRAS G12C NSCLC. 2025. WCLC. OA08.04.
[16]Negrao MV, et al. Efficacy and Safety of 1L Olomorasib + Chemoimmunotherapy in KRAS G12C-Mutant NSCLC: Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01. 2025. WCLC. OA08.02.
[17]Lu S, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC. MA02.07
[18]Leonetti A, et al. Liquid Biopsy in BRAF V600E NSCLC Treated With Dabrafenib Plus Trametinib: Final Analysis of LiBRA Study (GOIRC-03-2020). 2025. WCLC. MA02.05
[19]Xia Y, et al. Comparative Analysis of Circulating Tumor DNA Monitoring Strategies in Advanced NSCLC With MET Exon 14 Skipping Treated With Ensartinib. 2025.WCLC. MA03.04.
[20]Wang M, et al. A Multinational Phase 2 Randomized Pivotal Study of Sunvozertinib in Pretreated NSCLC With EGFR Exon 20 Insertion Mutations. 2025.WCLC. MA08.01.
[21]Lim SM, et al. First-Line Subcutaneous Amivantamab Plus Chemotherapy in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Advanced NSCLC: Results From PALOMA-2. 2025.WCLC. MA08.03.
[22]Piotrowska Z, et al. Zipalertinib in NSCLC Patients (Pts) With EGFR Exon 20 Insertion (Ex20Ins) Mutations Who Received Prior Amivantamab 2025.WCLC. MA08.02.
[23]Udagawa H, et al. Phase 2 Interim Results of Zipalertinib in Patients With NSCLC Harboring Uncommon Non-Exon 20 Insertion EGFR Mutations. WCLC. MA08.04.
*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
来源：医学界肿瘤频道一点号
