摘要：今日，礼来公司（Eli Lilly and Company）公布了其在研口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂orforglipron的首个3期临床试验结果。数据显示，该药物在血糖控制、体重管理及安全性方面展现出与注射型GLP-1药物相当的疗效。
编者按：今日，礼来公司（Eli Lilly and Company）公布了其在研口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂orforglipron的首个3期临床试验结果。数据显示，该药物在血糖控制、体重管理及安全性方面展现出与注射型GLP-1药物相当的疗效。具体而言，orforglipron可在不同剂量下将2型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白（A1C）平均降低1.3至1.6个百分点；在最高剂量组中，患者平均体重减轻达16.0磅（7.9%）。根据新闻稿，orforglipron是首个完成3期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂，标志着GLP-1药物开发的又一重要突破。在近年来蓬勃发展的GLP-1药物研发热潮中，药明康德为多个候选药物提供一体化研发支持，加速创新成果转化。今年摩根大通医疗健康大会的报告指出，药明康德赋能的临床阶段GLP-1项目已从13个增至20个，其中包括9个多肽类药物和11个小分子药物，积极推动新一代GLP-1疗法更快惠及全球患者。今天这篇文章里，我们也将分享orforglipron的最新临床结果。
Orforglipron是一种在研、每日一次的小分子（非肽类）口服GLP-1受体激动剂，可在全天任何时间服用，无需饮食或饮水方面的限制。Orforglipron 由中外制药株式会社（ Chugai Pharmaceutical ）发现，并于 2018 年授权给礼来公司。中外与礼来联合发表了该分子的前期药理学研究数据。
ACHIEVE-1研究是一项为期40周的随机、双盲、安慰剂对照临床3期试验，旨在评估orforglipron单药治疗（3 mg、12 mg和36 mg）相较于安慰剂，在2型糖尿病患者中（这些患者仅通过饮食和运动控制血糖效果不佳）所展现的疗效与安全性。该试验共入组559名受试者，并以1：1：1：1的比例将其随机分配至3 mg、12 mg或36 mg剂量的orforglipron组，或安慰剂组。
分析显示，在第40周时，orforglipron达到主要终点，即相较安慰剂显著降低糖化血红蛋白水平，平均从基线的8.0个百分点下降了1.3至1.6个百分点（采用疗效估计量分析）。在关键次要终点方面，超过65%的患者在使用最高剂量orforglipron后，其A1C降至≤6.5个百分点，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病诊断阈值。此外，在另一关键次要终点中，接受最高剂量orforglipron治疗的患者平均体重减轻16.0磅（7.9%），且患者在研究结束时尚未达到体重减轻平台期。
▲ACHIEVE-1临床3期试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]）
根据治疗方案估计量分析，所有剂量的orforglipron均显著降低患者的A1C水平。在体重变化的关键次要终点方面，12 mg和36 mg剂量也带来了统计学显著的减重效果。
A1C降低幅度：1.2%（3 mg）、1.5%（12 mg）、1.5%（36 mg）、0.4%（安慰剂）
体重减轻百分比：4.5%（3 mg）、5.8%（12 mg）、7.6%（36 mg）、1.7%（安慰剂）
体重减轻数值：4.2公斤（9.3磅；3 mg）、5.2公斤（11.5磅；12 mg）、7.2公斤（15.8磅；36 mg）、1.5公斤（3.4磅；安慰剂）
在ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性特征与GLP-1类药物的既有安全性一致。最常见的不良事件与胃肠道相关，且大多为轻度至中度。Orforglipron组（3 mg、12 mg和36 mg）的常见不良事件包括：腹泻（19%、21%、26%，对比安慰剂9%）、恶心（13%、18%、16%，对比安慰剂2%）、消化不良（10%、20%、15%，对比安慰剂7%）、便秘（8%、17%、14%，对比安慰剂4%）和呕吐（5%、7%、14%，对比安慰剂1%）。因不良事件导致的治疗中断的比例分别为6%（3 mg）、4%（12 mg）、8%（36 mg），对比安慰剂为1%。未观察到肝脏安全性信号。
礼来公司董事长兼首席执行官David Ricks先生在新闻稿中表示，orforglipron作为一款每日一次、服用便捷的口服药物，有望为全球患者提供新的治疗选择；一旦获批，也将具备规模化生产与上市的能力。礼来公司表示，预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，而针对2型糖尿病治疗的监管申请则预计在2026年进行。
图片来源：123RF
目前，礼来正推进orforglipron的3期临床研究，用于治疗2型糖尿病以及治疗患有与体重相关疾病的超重或肥胖成人的体重管理。同时，该药也正在被评估用于治疗伴有肥胖的成人阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压。其中，orforglipron的ACHIEVE全球3期临床开发项目共纳入超过6000名2型糖尿病患者，涵盖五项全球注册性试验。该项目于2023年启动，相关结果预计将于今年及2026年陆续公布。
GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1的作用，帮助调节2型糖尿病患者的血糖水平。相比天然激素，这类药物具有更长的作用时间，可实现全天持续控糖。多年来，GLP-1激动剂不仅在改善血糖控制方面表现优异，还在降低心血管事件风险和促进体重减轻方面展现出显著疗效。2023年，知名学术期刊《科学》将GLP-1激动剂评为“年度科学突破”（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），这一评选凸显了其在肥胖治疗和公共卫生领域的重要意义。
随着今日礼来口服小分子GLP-1激动剂orforglipron公布3期临床的积极结果，业界对该领域的发展前景更加期待。未来，我们希望看到更多兼具疗效与便利性的创新药物问世，造福全球众多代谢类疾病患者。
参考资料：
[1] Lilly's oral GLP-1, orforglipron, demonstrated statistically significant efficacy results and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines in successful Phase 3 trial. Retrieved April 17, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-oral-glp-1-orforglipron-demonstrated-statistically-significant-efficacy-results-and-a-safety-profile-consistent-with-injectable-glp-1-medicines-in-successful-phase-3-trial-302430985.html
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来源：游客说科学