摘要：CDH6在正常组织中的功能是参与胚胎肾的形态发生和发育，它驱动肾形态发生所必需的间充质上皮分化。在成人中，CDH6的表达仅限于近端肾小管和血小板。在脑、小脑和肾中高度表达。肺、胰腺、胃粘膜弱表达
一、
CDH6的结构和功能CDH6，也称为 fetal kidney cadherin 或 K-cadherin，是一种II型经典钙黏着蛋白，在众多恶性肿瘤中高表达（如卵巢癌、人肾细胞癌、甲状腺癌、胆管癌、小细胞肺癌等），能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化[1-3]。CDH6包含5个胞外结构域和一个大的细胞质结构域，用于与连环蛋白分子相互作用[5-7]。CDH6还含有RGD基序和His-Ala-Val (HAV)基序，用于在五个细胞外结构域稳定和聚集相邻单体，这将与其他钙粘蛋白家族成员(如CDH1, CDH2或CDH3)区分开来[8]。需要注意的是，从一个共同的启动子开始，CDH6基因编码两种不同的剪接异构体。长异构体(CDH6-L)包括一个胞外结构域(包含4个胞外结构域模块- ec -和一个膜近端胞外结构域- mpe)和一个细胞质结构域(包含膜近端保守结构域- mpc -和保守的连环蛋白结合位点- cbs)。相反，短异构体(CDH6-S)只显示胞外结构域，而缺乏细胞质结构域[9]。根据实验，这两种亚型在癌细胞系中的表达谱没有显著差异[10-12]。
图1：CDH6的分子结构
二、CDH6信号通路
在信号传导方面，CDH6被描述为甲状腺癌细胞系中TGF-β的靶基因，可促进间充质表型[1,4,7]。然而，这些结果与CDH6在上皮形态发生中的功能作用相矛盾[13]。
此外，CDH6与自噬相关蛋白GABA A型受体相关蛋白(GABARAP)、BCL2相互作用蛋白3 (BNIP3)和BNIP3L相互作用，限制甲状腺癌细胞的自噬并促进线粒体网络的重组。与自噬蛋白的相互作用是由称为lc3相互作用(LIR)结构域的短基序介导的[14]。
已有研究表明，卵巢癌和肾癌的肺部转移需要CDH6和αIIb/α2整合素的参与，虽然腹膜转移是卵巢癌最常见的位置，但卵巢癌和肾癌的远处转移优先发生在肺部[15]。因此有学者研究了CDH6沉默以及整合素亚单位αIIb和α2对卵巢癌和肾癌细胞在远处器官的归巢能力的影响。结果揭示了CDH6促进的αIIbβ3/α2β1整合素串联在卵巢癌和肾癌的粘附、侵袭和肺部转移中的关键作用。下图B总结了整合素激活和串扰的不同模式。简而言之，CDH6或CDH17与αIIbβ3整合素的结合促进α2β1介导的粘附和侵袭。然而，除了那些没有αIIbβ3表达的细胞，缺乏αIIbβ3的激活会抑制α2β1的作用[17]。
图2： CDH6的信号通路示意图
根据既往研究报道，CDH6在肾癌和卵巢癌患者中，表达频繁升高，但在正常组织中表达受限；同时在甲状腺乳头状癌中，CDH6可能异常上调，通过减弱自噬促进上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)和癌症转移。此外，CDH6表达增高在几种恶性肿瘤(包括鼻咽癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌和肾癌)中也有报道，并与淋巴结转移和预后不良有关[19]。
图3：CDH6在卵巢癌中的表达
图4：CDH6在肾细胞癌中的表达
图5：CDH6在乳头状甲状腺癌的表达
四、CDH6相关靶向药物第一三共——DS-6000DS-6000是基于第一三共的DXd技术平台开发的ADC，该平台在payload和linker上作出了多项技术创新。
1）创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。
2）具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应。
3）DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生。
4）连接子有着非常高的稳定性，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响。
5）它能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。
6）并且可以在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例（DAR）。
图6：DS-6000的分子结构
临床前研究表明，当DS-6000与癌细胞表面的CDH6结合时，DS-6000被内吞。然后，溶酶体酶分解连接体，释放细胞毒性有效载荷，有效摧毁癌细胞。此外，DS-6000对表达CDH6的肾细胞癌和卵巢癌细胞表现出肿瘤生长抑制和肿瘤消退。
II/III期临床试验：已于2024年3月在国内启动，目前正在进行中。
图7：DS-6000 PhaseⅠ卵巢癌亚组患者结果
普众发现与昂阔医药就AMT-707（CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。AMT-707是一款潜在高度差异化、Second-in-Class，靶向CDH6的抗体药物偶联物（ADC）。
CUSP06是一款处于临床前开发阶段的靶向CDH6的ADC。CUSP06的结构组成为：与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康（Exatecan）有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）。该连接子专门设计用于连接依沙替康（Exatecan）有效载荷，可生成高度稳定和均一的ADC。该有效载荷不是BCRP/P-gp的底物。临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。CUSP06的药物抗体比值约为8。在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，CUSP06已显示出优异的抗肿瘤活性。目前正在进行IND enabling研究。
先声药业宣布，于2025年1月2日，集团自主研发的抗肿瘤候选药物CDH6抗体偶联药物(ADC)SIM0505已获得中国国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书，拟开展晚期实体瘤的临床试验。于2024年12月28日，SIM0505新药临床试验申请(IND)已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准。
SIM0505是先声药业研发的一款靶向CDH6的ADC分子，将特异结合肿瘤细胞的CDH6单克隆抗体通过连接子与具有自主知识产权的喜树硷衍生物类毒素相连。SIM0505结合了抗体分子的肿瘤特异靶向性和毒素分子的高杀伤性优势，与传统的化疗药物相比，不仅能精准地靶向肿瘤细胞，还能降低毒副作用。该款ADC拟开发用于治疗卵巢癌、肾癌等恶性肿瘤。
作为一种细胞紧密连接蛋白，CDH6 在人发育期表达于肾、子宫内膜、胎盘及CNS，参与胚胎肾的形态发生、发育与细胞间粘附，同时在上皮-间充质转化（EMT）过程中也发挥作用；成年后，于机体正常组织中表达受限，但在多癌种中高表达，尤其是在OVC和RCC 中，并且和不良预后有关[20]。CDH6在众多恶性肿瘤中高表达，与CDH6蛋白表达水平低或不存在的病例相比，CDH6蛋白的过量表达预后更差。CDH6最早被发现于肾癌，此外，在卵巢癌、甲状腺癌、胆管癌、肝细胞癌和小细胞肺癌中也观察到CDH6表达[21]。因其在正常成人组织中低表达，在肿瘤组织中高表达的特性，CDH6已然成为一重要靶点。目前全球范围内布局CDH6靶点的企业稀少，但已有候选产品表现出相当的潜力。
目前，迈杰转化医学研究（苏州）有限公司的CDH6特异性单克隆抗体，已证实可用于FFPE组织样本的IHC染色，在卵巢癌等组织上有良好的染色性能。迈杰医学的CDH6抗体试剂（免疫组织化学法）已在Leica全自动染色平台上完成技术可行性研究。我司已建立CDH6的方法学，并依托中心实验室，积极参与并支持国内申办方的早期临床试验泛癌种样本的检测。与此同时，迈杰医学正稳步推进CDH6伴随诊断试剂盒的研发布局，致力于为精准医疗领域提供高质量的诊断解决方案。
参考文献
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