摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）的定义为雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2 表达缺失或低表达。为破解三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏免疫治疗预测性标志物的难题，邵志敏/江一舟团队对 171 例接受新辅助化疗（联合或不联合免疫治疗）的早期 TNBC 患者样本，开
三阴性乳腺癌（TNBC）的定义为雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2 表达缺失或低表达。为破解三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏免疫治疗预测性标志物的难题，邵志敏/江一舟团队对 171 例接受新辅助化疗（联合或不联合免疫治疗）的早期 TNBC 患者样本，开展了整合单细胞 RNA 测序、批量转录组学与病理学检测的研究分析。
2025 年 9 月 10 日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队等人在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：
Interferon-induced senescent CD8T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer的论文。该研究证实干扰素诱导的 T 细胞衰老是早期三阴性乳腺癌免疫治疗无应答的驱动因素，并为恢复 CD8⁺T 细胞功能以提升免疫治疗获益提供了新策略。图 1：文章来源（
Science Translational Medicine研究者们首先测试了早期和晚期三阴性乳腺癌的肿瘤免疫微环境，早期更活跃，晚期更抑制。这意味着两者对免疫治疗的反应机制可能不同，需要寻找不同的生物标志物。ISG⁺CD8⁺T 细胞的高丰度与早期三阴性乳腺癌患者对免疫检查点阻断治疗的不良反应显著相关。ISG⁺CD8⁺T 细胞是一个有前景的、经过多队列验证的生物标志物，可用于预测早期三阴性乳腺癌患者能否从免疫检查点阻断治疗中获益，具有潜在的临床应用价值。
图 2. 单细胞转录组分析揭示了接受不同治疗方案的早期或晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤微环境（TME）
此研究还提出了一种潜在的治疗策略：使用烟酰胺单核苷酸（NMN）补充 NAD⁺ 可有效逆转 ISG⁺CD8⁺T 细胞的衰老状态，恢复其细胞毒性和对抗 PD1 治疗的响应能力。在患者来源类器官（PDO）与 T 细胞共培养体系及小鼠肿瘤模型中，NMN 处理显著增强了免疫治疗的效果，降低了肿瘤细胞活性并提高了细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 的分泌。此外，通过体内外实验验证了清除 HLA-DR⁺ 单核细胞或阻断 IFN 信号也可减少 ISG⁺CD8⁺T 细胞的形成，从而改善免疫治疗效果。
图 3.NMN（β- 烟酰胺单核苷酸）可恢复衰老 ISG⁺CD8⁺T 细胞的功能
该研究不仅识别出 ISG⁺CD8⁺ T 细胞作为早期三阴性乳腺癌抗 PD1 治疗耐药的新型生物标志物，还揭示了其衰老诱导的机制源于微环境中单核细胞来源的干扰素信号及随之发生的 NAD⁺ 代谢紊乱，并提出通过 NMN 干预恢复 T 细胞功能可能成为增强免疫治疗应答的有效策略，为临床实现个体化免疫治疗提供了新的理论依据和治疗方向。
除此之外，邵志敏教授、江一舟教授等团队近期还有三项研究成果，供读者们参阅。
2025 年 8 月 18 日，邵志敏教授、江一舟教授、金希教授团队在Cancer Research发表题为
「Subtyping-Directed Precision Treatment Refines Traditional One-Size-Fits-All Therapy for HR+/HER2- Breast Cancer」的研究论文。激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占所有乳腺癌的 70%，是目前最常见的亚型，通常对患者会采用「一刀切」式（one-size-fits-all）内分泌治疗的标准方法，但是因为患者对治疗反应具有显著差异性而面临重大挑战。研究团队通过整合基础研究（多组学测序、功能性药物反应检测）与临床研究（多中心真实世界及临床试验数据），建立了 HR+/HER2- 乳腺癌的「复旦四分型」体系，并提出了亚型导向的精准治疗策略，打破了下传统治疗的局限，验证了其临床有效性。
研究团队基于患者的全外显子、拷贝数和转录组测序数据，将 HR+/HER2-乳腺癌划分为四个分子亚型：经典腔面型（SNF1）、免疫调节型（SNF2）、增殖型（SNF3）和 RTK 驱动型（SNF4）。然后采用不同治疗策略：SNF1 对单纯内分泌治疗反应良好，其复发和转移风险较低，无需盲目强化治疗；SNF2 是典型的「免疫热肿瘤」，采用免疫检查点抑制剂（抗 PD-1/PD-L1）治疗的病理完全缓解率（pCR 率）显著高于接受其他靶向治疗或化疗的对照组；SNF3 易耐药，采用 CDK4/6 抑制剂联合 PARP 抑制剂，抑制效果显著优于单药，且在诱导耐药后效果更佳；SNF4 高度依赖于受体酪氨酸激酶（RTK）通路，采用靶向 PDGFR/VEGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）策略最佳。
研究团队通过可应用于临床的、基于深度学习的数字病理分型方法，在真实世界队列及 I-SPY2 临床试验中，以「亚型导向精准治疗策略」指导的匹配治疗，疗效显著优于非匹配治疗方案。该研究构建了从分子分型、功能验证到临床疗效论证的完整闭环，为实现 HR+/HER2-乳腺癌的精准治疗提供了新范式与扎实证据。
2025 年 6 月 25 日邵志敏教授、江一舟教授团队在Nature Medicine发表题为
「Mobilizing antigen-presenting mast cells in anti-PD-1-refractory triple-negative breast cancer: a phase 2 trial」的研究论文。研究团队基于 AI 技术，整合 528 例三阴性乳腺癌患者多模态信息，首次明确非典型的抗原呈递肥大细胞 (apMC) 是抗 PD-1 免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性 T 细胞，促进抗肿瘤免疫应答。
2025 年 7 月 3 日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏教授与邵志敏教授、江一舟教授等团队合作在Cancer Cell上发表了题为
「Chemotherapy awakens dormant cancer cells in lung by inducing neutrophil extracellular traps」的研究论文。播散性肿瘤细胞（Disseminated tumor cell，DTC）可在远端器官中多年处于非增殖性的休眠状态，其重新激活以及发生转移性定植的外源性诱因，目前尚不清楚。研究团队通过开发了休眠肿瘤细胞谱系追踪系统 ——DormTracer，发现阿霉素、顺铂等化疗药物会增强休眠的乳腺癌细胞的增殖和肺转移。证实了化疗可诱导成纤维细胞衰老，进而促进中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular trap，NET）的形成。NET 通过重塑细胞外基质，为休眠 DTC 提供增殖微环境，最终导致转移性复发。
针对这一机制，研究团队提出了新型联合治疗策略：在化疗同时使用衰老细胞清除药物 Senolytic（达沙替尼+槲皮素），可有效阻断化疗诱导的 DTC 激活，抑制肿瘤的转移性复发。该研究不仅揭示了化疗对肿瘤转移产生不利影响的潜在机制，也为改善治疗策略、预防肿瘤复发提供了具有临床前景的新方向。
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来源：景宸教育