摘要：总结：该研究采用了一套全面的细胞、分子和动物模型实验来研究 TRPA1 在 AD 中的作用。利用 AD 小鼠模型，研究人员观察到在炎症皮肤中的感觉神经元和角质形成细胞中 TRPA1 的表达显著升高，与瘙痒行为增加和强烈的炎症反应相关。使用选择性拮抗剂对 TRP

目的是探索 TRPA1 介导的 AD 瘙痒、炎症和皮肤屏障功能障碍的分子和细胞机制，重点关注其作为治疗靶点的潜力。

总结：
该研究采用了一套全面的细胞、分子和动物模型实验来研究 TRPA1 在 AD 中的作用。利用 AD 小鼠模型，研究人员观察到在炎症皮肤中的感觉神经元和角质形成细胞中 TRPA1 的表达显著升高，与瘙痒行为增加和强烈的炎症反应相关。使用选择性拮抗剂对 TRPA1 进行药理抑制显著减少了瘙痒，并降低了相关促炎细胞因子（如 IL-4 和 IL-13）以及氧化应激标志物的水平，突出了 TRPA1 在 AD 发病机制中的功能相关性。背根神经节神经元的钙成像进一步证实，TRPA1 被活性氧（ROS）和环境刺激物激活会导致明显的细胞内钙内流，从而触发神经肽如 P 物质和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放。

同时，以角质形成细胞为重点的实验表明，TRPA1 激活破坏了紧密连接的完整性，损害了角质形成细胞的分化，导致皮肤屏障功能受损，这是 AD 的一个标志。

为了探索心理压力在 TRPA1 介导的 AD 加重中的作用，研究人员将易患 AD 的小鼠暴露于压力诱导条件下，并注意到 TRPA1 表达显著上调，同时瘙痒搔抓行为增加以及皮质酮等压力标志物也增加。重要的是，对 TRPA1 的药理抑制减轻了这些压力诱导的加重，进一步表明该受体在压力和 AD 症状之间的联系中起作用。总之， TRPA1 是 AD 中瘙痒、炎症和屏障功能障碍的关键介质，并突出了其作为治疗靶点的潜力。

背景和研究结果：
TRPA1 是一种多功能离子通道，在伤害性神经元和角质形成细胞中表达，在神经源性炎症、氧化应激和感觉转导中起关键作用。它被外源性刺激物（如醛类、丙烯醛）和内源性氧化副产物（如 4 - 羟基壬烯醛、ROS）激活，导致神经肽如 P 物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，从而放大炎症和疼痛。例如，在实验性结肠炎模型中 TRPA1 的激活触发了 SP 和 CGRP 的释放，加剧了肠道炎症。TRPA1 拮抗剂在减轻炎症性和神经性疼痛方面显示出潜力，为偏头痛和化疗引起的周围神经病变等疾病提供了有希望的治疗途径。此外，TRPA1 在瘙痒途径中的作用 —— 特别是在炎症状态下其在背根神经节神经元中的上调 —— 强调了其在慢性皮肤病如 AD 中的相关性。

除了对神经元的影响外，TRPA1 还对皮肤屏障功能障碍和角质形成细胞生物学有贡献。虽然在角质形成细胞中通常以低水平表达，但 TRPA1 的表达通过 NF-κB 和 MAP 激酶途径被促炎细胞因子如 TNF-α 显著上调。一旦被激活，TRPA1 通过改变角质形成细胞的增殖和分化来破坏屏障稳态，如暴露于 TRPA1 激动剂时细胞周期蛋白表达和热休克蛋白水平的变化所证明。这种功能障碍导致了在 AD 等疾病中观察到的慢性炎症和经皮水分流失。TRPA1 对温度变化和氧化应激的敏感性进一步表明它在环境触发加重的皮肤病中的作用。

TRPA1 与氧化应激之间的相互作用加深了它在炎症和全身性疾病中的参与。ROS 激活 TRPA1 会形成一个反馈回路，其中氧化应激增强 TRPA1 信号传导，进一步促进炎症。这种机制在化疗引起的周围神经病变中很明显，其中 ROS 介导的 TRPA1 激活驱动超敏反应，可通过 TRPA1 抑制剂或抗氧化剂逆转。类似的过程发生在急性痛风中，过氧化氢诱导的 TRPA1 激活导致疼痛和炎症。有趣的是，在癌细胞中，TRPA1 被利用来增强氧化应激耐受性和化疗耐药性，NRF2 转录因子直接调节 TRPA1 表达以支持细胞在氧化应激下的存活。这些发现表明 TRPA1 在炎症中的双重作用，既是炎症的介质，又是减轻皮肤病和全身性疾病中氧化损伤的靶点。

心理压力加剧了 TRPA1 介导的 AD 炎症，将激素变化与感觉神经元激活联系起来。慢性应激期间皮质酮水平升高会影响伤害感受器，改变感觉神经元中大麻素（CB1）和 TRPV1 受体表达之间的平衡，从而调节疼痛和应激反应。表达在角质形成细胞和感觉神经元中的 TRPA1 可能介导这些应激诱导的变化，导致 AD 中增强的感觉知觉和炎症。减轻压力的策略或靶向干预，如皮质类固醇受体拮抗剂，可以间接调节 TRPA1 活性，为采取整体方法管理 AD 提供了有力证据。

最后，环境暴露突出了 TRPA1 在皮肤病和全身性炎症中的重要性。香烟烟雾和汽车尾气等污染物含有醛类如丙烯醛，是强效的 TRPA1 激动剂，可触发氧化应激、神经源性炎症和心肺毒性。动物模型表明，TRPA1 缺乏或抑制赋予对丙烯醛诱导的损伤的抗性，为环境加剧的疾病提供了潜在的保护性干预措施。总之，这些发现突出了 TRPA1 在感觉、炎症和全身性疾病中的广泛影响，使其成为一个引人注目的治疗靶点。

评论和临床意义：
本研究结果强调了 TRPA1 在 AD 中的核心作用，强调了其在瘙痒、炎症和皮肤屏障功能障碍中的参与。在炎症皮肤中的感觉神经元和角质形成细胞中 TRPA1 表达的上调与症状的加重相关，包括瘙痒行为加剧和炎症反应增加。对 TRPA1 的药理抑制显著减轻了瘙痒，并降低了关键炎症标志物如 IL-4 和 IL-13 的水平，从而突出了该受体作为 AD 管理治疗靶点的潜力。该研究还揭示了 TRPA1 与氧化应激之间的相互作用，氧化应激会加剧炎症，以及环境刺激物如污染物如何在 AD 中放大 TRPA1 的活性。

此外，心理压力在增加 TRPA1 表达和加重 AD 症状中的作用为压力、感觉神经元激活和皮肤炎症之间的复杂相互作用提供了新的见解。这些发现表明，旨在调节 TRPA1 活性的治疗策略，无论是通过选择性拮抗剂还是减轻压力的干预措施，都可以为管理 AD 提供一种整体方法，解决疾病的炎症和感觉成分。

鉴于 TRPA1 在感觉和全身性炎症中的广泛参与，其靶向治疗有望为 AD 和其他因环境或心理压力而加重的炎症性疾病的新治疗方法的开发提供前景。

资料来源

1. Yadav M, Chaudhary PP, D’Souza BN, et al. Diisocyanates influence models of atopic dermatitis through direct activation of TRPA1. PLoS One. 2023;18(3):e0282569. doi:10.1371/journal.pone.0282569

2. Nassini R, Materazzi S, Benemei S, Geppetti P. The TRPA1 channel in inflammatory and neuropathic pain and migraine. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2014;167:1-43. doi:10.1007/112_2014_18

3. Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, et al. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(33):13519-13524. doi:10.1073/pnas.0705923104

4. Engel M, Leffler A, Niedermirtl F, et al. TRPA1 and substance P mediate colitis in mice. Gastroenterology. 2011;141(4):1346-1358. doi:10.1053/j.gastro.2011.07.002

5. Wang X, Cui L, Liu Z, et al. Effects of TRPA1 activation and inhibition on TRPA1 and CGRP expression in dorsal root ganglion neurons. Neural Regen Res. 2019;14(1):140-148. doi:10.4103/1673-5374.243719

6. Luostarinen S, Hämäläinen M, Moilanen E. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1)—an inflammation-induced factor in human HaCaT keratinocytes. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3322. doi:10.3390/ijms22073322

7. Atoyan R, Shander D, Botchkareva NV. Non-neuronal expression of transient receptor potential type A1 (TRPA1) in human skin. J Invest Dermatol. 2009;129(9):2312-2315. doi:10.1038/jid.2009.58

8. Trevisan G, Materazzi S, Fusi C, et al. Novel therapeutic strategy to prevent chemotherapy-induced persistent sensory neuropathy by TRPA1 blockade. Cancer Res. 2013;73(10):3120-3131. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-4370

9. Trevisan G, Hoffmeister C, Rossato M, et al. TRPA1 receptor stimulation by hydrogen peroxide is critical to trigger hyperalgesia and inflammation in a model of acute gout. Free Radic Biol Med. 2014;72:200-209. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.021

10. Takahashi N, Chen HY, Harris IS, et al. Cancer cells co-opt the neuronal redox-sensing channel TRPA1 to promote oxidative-stress tolerance. Cancer Cell. 2018;33(6):985-1003. doi:10.1016/j.ccell.2018.05.001

11. Hong S, Zheng G, Wu X, et al. Corticosterone mediates reciprocal changes in CB1 and TRPV1 receptors in primary sensory neurons in the chronically stressed rat. Gastroenterology. 2011;140(2):627-637. doi:10.1053/j.gastro.2010.11.003

12. Simon SA, Liedtke W. How irritating: the role of TRPA1 in sensing cigarette smoke and aerogenic oxidants in the airways. J Clin Invest. 2008;118(7):2383-2386. doi:10.1172/JCI36111

13. Conklin DJ. Acute cardiopulmonary toxicity of inhaled aldehydes: role of TRPA1. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):59-67. doi:10.1111/nyas.13055

来源：皮肤科主任吴博士