摘要：在免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）领域，类风湿关节炎（RA）是其中一种以侵蚀性关节炎为临床表现的高致残性自身免疫病，严重影响患者的功能状态和生活质量，并给家庭和社会造成巨大负担
2025年9月3日至7日，日本福冈举行的第27届亚太风湿病学会年会（APLAR）中，多项JAK抑制剂治疗RA、AS的主题演讲引起学界广泛关注。值此契机，医脉通特邀哈尔滨医科大学附属第二医院聂英坤教授分享这类疾病的领域进展，并详谈JAK1抑制剂艾玛昔替尼治疗RA、AS的临床优势，为这类疾病的临床管理提供新的见解。
JAK抑制剂被引入到IMIDs的治疗，为领域发展注入蓬勃新动力
聂教授指出，既往对于RA、AS等风湿免疫疾病的治疗药物多以控制炎症进展、减轻炎症损伤为目的，最早临床上使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）由于不良反应如胃肠道副作用、肝肾损害、心血管系统和皮肤反应等使临床应用受限[3]。随着研究不断探索，发现风湿免疫疾病常伴有广泛的系统性炎症反应，不同疾病的发病机制涉及多种相同和不同的细胞因子。因此，以关键病理机制为基础，以阻断特定细胞因子为思路，免疫靶向治疗迎来了第一个关键进步——包括生物制剂以及小分子靶向制剂在内的治疗手段重磅问世。1998年，针对肿瘤坏死因子（TNF）开发的第一个TNF抑制剂获批，使IMIDs的治疗步入了生物制剂时代，后续涌现了靶向IL-1、IL-6、IL-17等炎症细胞因子的抑制剂[3]。而大多数参与免疫细胞激活的细胞因子以及各种促炎信使分子通过JAK途径发挥作用，基于此，一系列高选择性JAK抑制剂给IMIDs领域注入蓬勃发展新动力，成为RA、AS这类疾病诊疗发展的重要里程碑（图1）[3]。这同步催生了第二个关键进步——临床越来越意识到，严格控制炎症对疾病结局至关重要。因此，对RA、AS这类疾病的管理逐渐转向早期控炎、兼顾达标的治疗理念，以追求更高标准应答，更高缓解比例的目标。图1 IMIDs治疗药物的演变
指南推荐JAK抑制剂用于RA、AS的治疗，艾玛昔替尼临床疗效和安全性良好
JAK抑制剂进入IMIDs临床应用是这类疾病领域重要进展的标志之一。在本次APLAR大会上，一场对“2025年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于RA的管理指南建议更新及进一步的试验性见解”——《MANAGING RHEUMATOID ARTHRITIS IN 2025：UPDATE OF EULAR RECOMMENDATIONS AND FURTHER TRIAL INSIGHTS》的主题演讲成为热点话题[4]。2025 EULAR指南更新推荐了生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）/靶向合成改善病情抗风湿药（tSDMARDs）应与传统合成改善病情抗风湿药（cSDMARDs）联合治疗RA，对于无法使用cSDMARDs的患者，JAK抑制剂和IL-6抑制剂相较于其他DMARDs可能更具优势 (A类推荐) [4]。对于AS，国际评估强直性脊柱炎工作组（ASAS）联合EULAR于2022年发布的“2022 ASAS/EULAR对中轴型脊柱炎的管理建议（更新版）”——《ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update》明确推荐，在常规治疗后疾病活动性仍持续升高的AS患者应考虑使用JAK抑制剂、TNF抑制剂或IL-17抑制剂，在首次b/tsDMARDs失败后，应考虑改用另一种bDMARDs（TNF抑制剂或IL-17抑制剂）或JAK抑制剂[5]。在众多JAK抑制剂中，我国自主研发的1类新药艾玛昔替尼已重磅获批用于治疗中重度RA以及对一种或多种TNF抑制剂疗效不佳或不耐受的活动性AS成人患者，推动了这类疾病治疗从“广泛抑制”向“精准调控”进化，更是成为中国原研创新药物升级的缩影，为饱受RA、AS困扰的患者提供了靶向治疗新选择。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，第24周，与安慰剂组（40.4%）相比，艾玛昔替尼4mg组（70.4%）和8mg组（75.1%）ACR20显著提高，明显改善RA患者症状和体征。艾玛昔替尼治疗24周ACR50/ACR70应答率分别为46.0%、22.2%；治疗52周，ACR50/ACR70应答率持续提升至56.7%、35.6%[6]。在安全性方面，核心治疗期间，艾玛昔替尼4mg组和8mg组的不良事件（AE，分别为81.5%、90.5% vs 79.3%）和药物相关AE（分别为56.6%、64.0% vs 48.9%）发生率均略高于安慰剂组，延长治疗期间，艾玛昔替尼4mg组和8mg组AE和药物相关AE发生率相当（表1）。但无论是持续使用还是在延长期更换药物的患者，在治疗期间出现的AE类型、频率和严重程度均与安慰剂组所观察到的情况保持一致[6]。表1 核心治疗期和延长治疗期的AE发生情况
AESI：特别关注的AE，包括肝功能异常、严重感染、任何全身性机会性感染、新发肿瘤、血栓事件、心血管事件
另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的适应性无缝II/III期临床研究已证实，艾玛昔替尼治疗AS患者12周，与安慰剂组相比，艾玛昔替尼组ASAS 20应答率显著提升至56.7%（OC值）。12周后，安慰剂转为艾玛昔替尼治疗的患者前4周ASAS 20应答率持续提高，24周与艾玛昔替尼持续治疗组相当（66.9%、66.7%），研究达到主要终点[7]。在安全性方面，艾玛昔替尼组AE和药物相关AE发生率均略高于安慰剂组（AE：79.7% vs 65.6%，药物相关AE：46.5% vs 34.4%），但大多数为轻中度AE，严重AE发生情况分别为1.1%和2.2%，导致终止治疗的AE分别为2.7%和1.6%，无恶性肿瘤、静脉血栓栓塞（VTE）及主要不良心血管事件（MACE）发生（表2）。表2 艾玛昔替尼组和安慰剂组AE发生情况
AESI：特别关注的AE，包括肝功能异常、严重感染、任何全身性机会性感染、新发肿瘤、血栓事件、心血管事件
总 结
回望来时路，荆棘满征途。如今踏新程，曙光耀通衢。回顾IMIDs的治疗演化之路，能够让现代医学站在炎症控制的底层逻辑上，无限展望IMIDs今后的发展。RA、AS的治疗已取得了重大进步，JAK抑制剂艾玛昔替尼凭借良好的临床疗效和安全性，成为这类疾病治疗的新选择，使临床距离“治愈”这一目标又更进一步，RA、AS领域的发展如今正走在充满希望的道路上。
专家简介
聂英坤 教授
哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科
主任医师 教授 博士生导师
中华医学会风湿病学分会委员
中国中西医结合学会风湿病专业委员会委员
中国女医师协会风湿病专业委员会委员
亚太医学生物免疫学会风湿免疫学分会常委
海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专委会肌少症学组常委
黑龙江省医学会与医师协会风湿病专业委员会副主任委员
北京整合医学学会风湿免疫分会委员
《中国骨质疏松杂志》编委
《中华现代内科学杂志》常务编委
《中华医学研究杂志》常务编委
《中华现代中西医杂志》编委
《风湿病与关节炎杂志》编委等
参考文献：
1.姜楠,田新平,曾小峰. 提高规范诊疗水平 改善我国类风湿关节炎患者预后[J]. 中华内科杂志,2024;63(11):1049-1051.
2.黄烽,朱剑,王玉华,等. 强直性脊柱炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(8):893-900.
3.McInnes IB, et al. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future[J]. Nat Rev Immunol. 2021 Oct;21(10):680-686.
4.Josef S. Smolen. Managing rheumatoid arthritis in 2025: Update of EULAR recommendations and further trial insights. 2025 APLAR Presentation.
5.Ramiro S, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update[J]. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34.
6.Liu J, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. Ann Rheum Dis. 2025 Feb;84(2):188-200.
7.POS0214：A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS.DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981
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来源：医脉通风湿汇一点号
