摘要：糖尿病正成为一个全球性的非传染性慢性疾病，且为世界上最常见和增长最快的疾病之一。血管并发症是2型糖尿病患者发病和死亡的重要因素，分为微血管并发症和大血管并发症。

糖尿病正成为一个全球性的非传染性慢性疾病，且为世界上最常见和增长最快的疾病之一。血管并发症是2型糖尿病患者发病和死亡的重要因素，分为微血管并发症和大血管并发症。

微血管并发症包括肾病、视网膜病变和神经病变，大血管并发症包括早期的动脉粥样硬化（atheROSclerosis，AS），最终可表现为心、脑血管疾病和外周血管疾病。

糖尿病血管并发症的发病机制是多方面的，涉及高血糖、高脂血症、炎症反应和氧化应激等，尚未完全阐明。

调节性细胞死亡机制， 包括凋亡、坏死和自噬，在AS中发挥重要作用。

在这些细胞死亡过程中所释放的有害介质会诱导氧化应激与炎症，进而加剧细胞和组织损伤，使恶性循环得以延续。动脉粥样硬化（AS）的诱发，关键在于血管内皮功能的紊乱。

而高血糖、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗等因素，均会对内皮功能造成损害，进而推动动脉粥样硬化的发生发展。

糖尿病并发症包括传统并发症及新出现的并发症，前者主要包括大血管疾病，如早期的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）至逐渐发展为冠心病、中风和外周动脉疾病，以及微血管疾病，包括糖尿病肾病、视网膜病变和外周神经病变。

心力衰竭也是T2DM患者心血管疾病的常见初始表现，并给患者带来较高的死亡率。

随着糖尿病管理的进步，糖尿病与癌症、感染、功能性残疾和认知障碍、肝脏疾病和情感障碍之间的联系正在出现。

近年来研究表明， 血管并发症是糖尿病最严重的后果之一，而大血管疾病在冠状动脉疾病、外周动脉疾病和中风、心脏病发作中起着至关重要的作用。

虽然糖尿病本身并不等同于既往心肌梗死对未来心肌梗死的风险，但除了吸烟，糖尿病增加未来心肌梗死的风险比其他任何危险因素都要大。

相较于非糖尿病患者，糖尿病患者发生心肌梗死后，后果更为严重。

具体表现为，糖尿病可导致冠心病的两倍额外风险，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者冠状动脉疾病的临床症状往往较轻，且表现不典型，因此易错过早期预防的时机。

高血糖通过诱导内皮功能障碍从而导致大血管和微血管并发症。因此，如何维持T2DM患者内皮细胞的正常功能以减轻血管疾病的发生，近年来受到越来越多的关注。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT-2）主要表达于肾脏早期近端小管的刷状边缘，该转运蛋白负责过滤后葡萄糖的定量重吸收。

尽管SGLT2主要定位于肾小管，但SGLT-2抑制剂 （Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT-2i）具有深远的全身影响，这源于它们模拟分解代谢状态的能力，不仅是治疗T2DM患者高血糖的有效疗法，同时还可以保护心脏和肾脏免于衰竭。

这包括慢性或急性心力衰竭、慢性或急性肾功能损害、心脏射血分数降低或保留的患者，与高血糖/糖尿病和性别无关。

作为SGLT-2i的一种，DAPA近年来关于降糖外作用的研究越来越受到关注。在实验动物中，DAPA对糖尿病并发症的演变和进展产生了非常独特的有利作用模式。

首先，DAPA持续增强心脏和肾脏的自噬流；在慢性治疗动物的组织以及灌注DAPA的分离细胞培养物中，可以看到增强自噬的作用。

其次，DAPA可以抑制活性氧的产生，增强抗氧化机制，减轻内质网应激。

第三，DAPA加速损伤线粒体的处理，恢复健康的线粒体功能，促进线粒体的生物发生； 在电子显微镜下，线粒体质量的增加是这些药物作用的特征。

第四，DAPA通过干扰炎性小体的激活，减少促炎细胞因子的合成，最终减轻炎症和纤维化；它们还能抑制原纤维化途径、成纤维细胞增殖和胶原的沉积。

第五，SGLT-2i保持细胞功能和完整性，防止细胞凋亡和衰老，并维持正常组织结构，从而防止不利的结构重塑和器官功能的丧失。

在实验性心肌病和肾病中，无论触发机制如何，都观察到这种细胞和组织反应的特征性模式。

有研究证明，SGLT-2i的保护作用可以独立于降糖作用，其主要侧重于对抗细胞衰老和OS，通过降低OS反应来保护细胞免受侵害。

同样，DAPA在糖尿病和非糖尿病患者中都具有非常好的保护心血管的功效，其功效不局限于降糖 ，与内皮损伤、OS及自噬均有着密切的联系。

高血糖被认为是严重加重内皮细胞功能障碍，导致糖尿病患者死亡率和发病率高的原因。

研究表明，过量ROS的产生、炎症和内皮细胞凋亡的增加在糖尿病的内皮功能障碍中起重要作用，随后诱导血管损伤及动脉粥样硬化发展过程 ，然而目前关于动脉粥样硬化的治疗仍面临重大的挑战。

NO是由血管内皮分泌释放的对血管具有保护作用的活性物质，是目前已知血管中最重要的舒血管物质，具有放松血管平滑肌、抑制血管内皮脂质过氧化、抑制血小板聚集、抑制黏附因子的表达等作用，可保护血管内皮细胞。

内皮源性NO的合成减少和活性降低是内皮损伤最早的表现之一，且其与缩血管因子ET-1之间的平衡是调控血管紧张度的关键，直接影响血管的舒缩功能。

NO在血管平滑肌内活化可溶性鸟苷酸环化酶，生成环鸟甘酸，引起血管扩张并抑制血小板的汇聚和粘附。因此 NO和ET-1起着调节血管紧张度和抗动脉硬化及血栓的作用。

基于理论基础和实验的结果，研究认为DAPA改善血管内皮氧化应激可能机制如下。

第一，在氧化应激形成的初始阶段，直接减少ROS的蓄积，当氧化应激发生时，通过降低氧化产物Nrf2及HO-1减轻血管内皮的氧化应激损伤。

第二，DAPA直接调控HAECs中缩血管物质ET-1及舒血管物质NO 的表达，改善血管内皮稳态，还可以从NO的生成层面，即eNOS的活性，调节 NO的表达，提高NO的生物利用度，从而达到改善血管内皮舒缩功能障碍的作用。

因此，研究的实验结果可以证明，高糖导致的氧化应激与主动脉内皮细胞损伤密切相关，而DAPA可以通过改善血清及主动脉中的氧化应激从而保护和修复血管内皮损伤。

自噬作为清除受损细胞器的管家，在细胞稳态中起着至关重要的作用。糖尿病诱导的内皮功能障碍中可观察到自噬损伤，同时它也可以作为一种生存途径，保护内皮细胞免受氧化应激。

自噬和ROS之间的相互作用通常与细胞存活/ 死亡相关，包括糖尿病诱导的内皮氧化损伤。因此，调节自噬可以减轻内皮氧化损伤，消除内皮功能障碍，促进组织修复。

先前的研究表明，STZ诱导的早期糖尿病大鼠自噬被抑制，DAPA通过SGLT2抑制葡萄糖在肾近端小管的重吸收。

通过抑制氧化应激、炎症、内质网应激、细胞凋亡、糖异生和激活自噬改善糖尿病前期大鼠的肾功能，此外还通过调节AMPK介导的自噬途径减轻糖尿病周围神经病变。

研究结果更为准确的表达是，DAPA可以恢复高糖诱导的自噬受损改善过度氧化应激，以改善内皮功能障碍，延缓糖尿病血管并发症的进程。

DAPA通过激活AMPK/SIRT1/Nrf2信号通路延缓T2DM早期血管并发症

为了进一步探索DAPA改善自噬抑制氧化应激保护内皮功能的分子机制，结合HAECs转录测序的结果及相关文献，研究定位在AMPK、SIRT1、Nrf2基因上。

诸多研究说明，AMPK和SIRT1在血管系统中都发挥着必要的作用，可以减少炎症、氧化应激和动脉粥样硬化，激活AMPK可以通过促进 SIRT1激活剂NAD+的产生来增强SIRT1的活性。

因此，AMPK/SIRT1通路是通过调节内皮细胞功能来治疗代谢相关血管疾病的潜在治疗靶点。

类似的研究报道，肥胖可以降低AMPK和SIRT1的激活，增强氧化应激和炎症反应，从而导致内皮重构，二甲双胍和白藜芦醇通过激活AMPK/SIRT1激活抗糖化和抗氧化防御，保护内皮细胞免受高血糖破坏。

同时，AMPK的激活正向调节自噬，SIRT1乙酰化自噬小体形成的启动剂LC3，选择性激活LC3参与自噬， 接着LC3结合到接头蛋白P62上，促进溶酶体中泛素化蛋白聚集体的自噬降解， Nrf2激活可诱导P62转录，并与多种组织的自噬阻断相关。

研究阐明了作为SGLT-2i之一的DAPA保护高糖或T2DM诱导的血管内皮功能障碍的分子机制，为临床预防及治疗糖尿病大血管病变、改善内皮功能障碍提供了科学基础，为明确药物糖尿病大血管并发症获益机制给予了新的思路和手段。

高糖影响HAECs的细胞增殖活力，损伤T2DM大鼠主动脉内皮，促进动脉硬化的发生，DAPA可以改善高糖诱导的细胞活力受损及内皮损伤，延缓动脉硬化进程。

高糖增加了HAECs和T2DM大鼠主动脉的氧化应激，DAPA可以下调高糖诱导的内皮氧化应激，改善内皮损伤。

高糖损伤了HAECs和T2DM大鼠主动脉的自噬过程，DAPA可以恢复高糖诱导的内皮自噬受损，恢复内皮功能。

DAPA通过AMPK/SIRT1/Nrf2信号通路调控内皮细胞自噬，下调氧化应激，改善内皮细胞功能紊乱及障碍，延缓大鼠主动脉的AS进程，起到防治糖尿病大血管病变的作用。

来源：Mr刘聊健康