摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

细胞代谢物既是代谢过程的中间产物，也是重要的细胞信号传递分子，在许多生物学过程和疾病中发挥关键的调控作用。近年来，代谢物驱动的蛋白质翻译后修饰（PTMs），如乳酰化、巴豆酰化等，被证明作为影响基因表达和细胞命运的关键机制之一，在肿瘤和免疫等调控中发挥重要影响。2025诺贝尔年度论坛重点关注了“代谢物调控的蛋白质翻译后修饰”前沿话题，代谢物驱动的翻译后修饰的重要研究潜力引发了广泛关注。

9月12日，国际知名期刊Science Advances（IF=12.5）发表了题为“Metabolism-driven post-translational modifications and immune regulation：Emerging targets for immunotherapy”的综述文章，复旦大学附属中山医院黄宜炜、吴顾杰团队系统总结了当前免疫代谢领域的研究进展，重点解析了糖酵解、三羧酸循环、脂质代谢等通路衍生的PTMs（如乳酰化、丙二酰化、棕榈酰化等）对各类免疫细胞的调控机制，并探讨了机制研究、联合策略和临床应用等未来方向。

DOI： 10.1126/sciadv.adx6489

此前6月，该团队就在代谢驱动的肿瘤免疫领域取得了新发现。在Advanced Science上在线发表了题为“NDRG1-Driven Lactate Accumulation Promotes Lung Adenocarcinoma Progression Through the Induction of an Immunosuppressive Microenvironment”的研究论文。研究基于景杰H3K18乳酰化抗体结合CUT&Tag技术，阐明了肺腺癌中N-Myc下游调节基因1（NDRG1）可稳定LDHA增强糖酵解、促进乳酸积累及H3K18la，进而诱导M2型巨噬细胞极化、损害CD8+T细胞功能，并上调免疫抑制基因来促进免疫抑制，最终推动肿瘤进展与耐药。

DOI：10.1002/advs.202501238

1、免疫代谢的核心特征：免疫细胞的独特代谢表型

代谢重编程是免疫细胞生长与分化的重要驱动因素：M1巨噬细胞早期依赖有氧糖酵解与线粒体呼吸，后期TCA循环发生紊乱，积累的柠檬酸生成乙酰辅酶A介导乙酰化，积累的琥珀酸则稳定HIF-1α促进炎症；同时激活戊糖磷酸途径（PPP）及脂肪酸合成；M2巨噬细胞则以氧化磷酸化（OxPhos）和脂肪酸β-氧化（FAO）为主，抑制丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）可促进M2分化。效应T细胞（Tₑff）需糖酵解支持增殖，调节性T细胞（Tᵣₑg）依赖FAO维持免疫抑制功能。

以上结果表明免疫细胞具有各自独特的代谢特征，而由代谢衍生的翻译后修饰可能是其发挥免疫调控的关键。

2、糖酵解代谢衍生的乳酰化对免疫调控发挥关键作用

鉴于L-乳酸是糖酵解过程中的关键代谢产物，且其衍生的乳酰化修饰近年来在免疫领域取得了诸多突破性进展。如：Cell | 乳酰化是起先天免疫记忆中代谢与表观遗传的桥梁、Cell Metab | 乳酰化驱动胰腺癌免疫抑制、Cancer Discov | 乳酰化介导中性粒细胞功能重编程调控肿瘤免疫、Cell Research | D-乳酰化调控免疫炎症反应机制。因此研究重点阐述了乳酰化修饰在免疫细胞中的功能：

在M1巨噬细胞晚期，乳酰化通过修饰组蛋白促进修复基因（如ARG1）表达，推动细胞向M2型转化（PNAS，2020）；作为巨噬细胞的特殊类型，小胶质细胞增加的糖酵解活性和L-乳酸，通过形成糖酵解-H4K12la-PKM2正反馈回路，加剧小胶质细胞功能障碍最终促进阿尔茨海默症进展（Cell Metab，2022）；此外，肿瘤微环境积累的L-乳酸通过H3K18la上调METTL3的表达，进而促进肿瘤浸润性髓系细胞的免疫抑制功能（Mol Cell，2022）。这些发现凸显了乳酰化作为免疫调节关键靶点的潜力。

3、其他代谢通路衍生的蛋白翻译后修饰调控免疫作用

除乳酰化外，TCA循环过程衍生了其他翻译后修饰，他们对免疫炎症也发挥了重要的调控作用：

丙二酰化：巨噬细胞中，GAPDH K213位点的丙二酰化修饰可增强糖酵解活性、减弱RNA结合能力，促进TNF-α mRNA翻译及IL-1β和IL-6生成（Nat Commun，2019）；mTOR K1218位点发生的丙二酰化修饰通过损害mTORC1激酶活性，影响T细胞代谢和功能（Cell Metab，2018）。

琥珀酰化：巨噬细胞中，PKM2 K311suc促进核转位并增加IL-1β生成；在巨噬细胞中，GAPDH的琥珀酰化会抑制其酶活性，从而降低糖酵解通量并损害IL-1β的产生（Science，2018）。

此外，脂质代谢和氨基酸代谢衍生的一些翻译后修饰也参与调控了免疫反应，如脂质代谢衍生的棕榈酰化既能激活NF-κB炎症信号，也可介导PD-L1维持其蛋白稳定性，抑制T细胞抗肿瘤活性。这也为靶向脂质代谢PTMs改善免疫治疗疗效提供了新思路。

4、翻译后修饰靶向免疫治疗的挑战与未来展望

当前代谢相关PTM的靶向治疗可通过修饰酶如P300等实现肿瘤免疫治疗的干预，此外靶向PTMs还可调控免疫治疗疗效。然而，靶向PTMs仍面临严峻挑战：部分PTM的组学功能未完全明确、不同PTM间的竞争拮抗、同一蛋白不同位点修饰的相反效应等都增加了干预难度，现有药物还存在选择性、效价等药代动力学问题，亟需创新策略突破。

而基于质谱的修饰组学正是打破这一瓶颈的重要突破口。通过全面、精准地鉴定不同PTM修饰位点、丰度及修饰蛋白类型，研究者可完整解析尚未明确的PTM组学功能，填补认知空白。在探究不同PTM间的竞争拮抗及同一蛋白不同位点修饰的相反效应时，修饰组学能够从分子层面定量分析各修饰变化，为理解复杂调控机制提供数据支撑。此外，基于修饰组学筛选与疾病相关的关键修饰靶点，可指导开发高选择性、高效价的创新药物，突破现有药代动力学局限，为攻克免疫相关疾病提供新策略。

综上所述，本文系统总结了代谢物驱动的翻译后修饰在体内代谢与免疫调节之间的关联及最新研究进展，重点解析了糖酵解、三羧酸（TCA）循环、脂质代谢等途径所衍生的PTM对免疫细胞功能的调控机制，揭示这些代谢驱动的PTM作为免疫治疗新兴靶点的潜力，为癌症、自身免疫性疾病等的精准治疗提供理论支撑。

该综述和论著的第一作者是复旦大学附属中山医院与哈佛大学医学院联合培养博士吴顾杰，通讯作者是复旦大学附属中山医院黄宜炜教授。

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来源：景杰生物