摘要：全球有超过5亿骨关节炎（OA）患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明OA发病机制与干预靶点，并据此开发治疗药物。OA的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是OA的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在OA中的作用一直不清
全球有超过5亿骨关节炎（OA）患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明OA发病机制与干预靶点，并据此开发治疗药物。OA的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是OA的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在OA中的作用一直不清楚。
基于此，中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在《Science》以“Research Article”形式在线发表题为“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的原创研究成果。
该研究基于雷光华教授带领团队建成的大样本、稳定随访、前瞻性自然人群队列“湘雅骨关节炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）”的创新发现，历时10年，首次系统揭示了“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在OA中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道FXR治疗OA，系统提出了OA“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了OA是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。这是雷光华教授在四大医学期刊《JAMA》（2019年）和《BMJ》（2023年）发表原创论著后又实现CNS原创论著的重大突破。
研究团队深入开展了以下研究：
1、基于自主建立的自然人群队列“湘雅骨关节炎研究”（Cohort Profile: The Xiangya Osteoarthritis (XO) Study. Int J Epidemiol. 2024;53(6):dyae156）发现血液甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平与OA及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到验证。
2、动物实验证实GUDCA可通过选择性抑制肠道法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）延缓小鼠OA病情进展；敲除小鼠肠道干细胞Fxr可促进其增殖，从而增加其分化成的L细胞数量，进而促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的产生，最终升高血清GLP-1水平。
3、进一步发现OA患者血液GLP-1水平降低，且血液与滑液GLP-1水平正相关；关节腔注射GLP-1受体抑制剂可阻断GUDCA对OA小鼠的治疗作用，关节腔注射GLP-1受体激动剂可延缓OA小鼠病情进展；真实世界研究进一步验证了使用GLP-1受体激动剂与OA患者病情进展风险下降显著相关。
4、为探索GUDCA发生变化的原因，宏基因组测序发现自然人群队列中OA患者肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相对丰度降低，多组学研究显示C. bolteae相对丰度与血液GUDCA水平正相关；补充C. bolteae升高GUDCA前体-熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和GLP-1水平并延缓OA小鼠病情进展。
5、为进一步探索临床转化前景，发现安全性良好的已上市药物UDCA可抑制肠道FXR活性、增加L细胞数量、促进GLP-1分泌、延缓小鼠OA病情进展；真实世界研究验证了口服UDCA与OA患者病情进展风险下降显著相关，有望“老药新用”治疗OA。
雷光华教授带领团队，从人群出发，再到细胞、类器官和动物，最后回到人群，十年磨一剑，系统揭示了“C. bolteae–GUDCA–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在OA中发挥重要作用，阐明了抑制肠道FXR通过影响干细胞命运促进GLP-1分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物UDCA有望通过抑制肠道FXR治疗OA（图1）。
“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”为OA提供了潜在治疗靶点
中南大学湘雅医院院长，国家老年疾病临床医学研究中心主任，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室主任，2023年中国工程院院士有效候选人，教育部长江学者特聘教授，国家万人计划领军人才。聚焦骨关节炎的临床防诊治与科学研究。主持国家重点研发计划项目（2022）和国自重点项目（2019/2024）。以通讯作者在JAMA（2019）、Science（2025）、BMJ（2023）、N Engl J Med（2015）等发表SCI论文193篇。研究成果77次被美、英、德、法等14国42部权威指南共识采纳推荐。主编中华医学会临床诊疗指南和专家共识8部。发明专利授权35项，转化4项。以第一完成人获中华医学会、教育部、华夏医学奖3项一等奖。获评全国先进工作者、吴阶平医药创新奖、全国创新争先奖。
曾超
中南大学湘雅医院骨科关节外科教授，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室常务副主任，中央高校青年教师科研创新能力支持项目（U40）负责人，国家万人计划青年拔尖人才，2023年和2024年全球骨科领域前2%顶尖科学家，国家重点研发计划青年项目首席科学家，全国青年岗位能手。以通讯/第一作者在JAMA、Science、JAMA Intern Med、Ann Rheum Dis、Arthritis Rheumatol、Br J Sports Med、Eur Heart J、Nat Aging等发表SCI论文82篇。执笔编写中华医学会指南共识6部。
谢岑
中国科学院上海药物研究所代谢性疾病研究中心主任、研究员、课题组长，国家优青、国家海外高层次青年人才。主要研究方向为肠道稳态调控，系统解析饮食、环境、病生理状态对肠道稳态的影响，阐明肠源性对话分子调控主导全身代谢平衡的新机制，开发靶向肠道稳态重塑的精准干预策略，在此基础上发现多个代谢性疾病治疗的新靶点和候选药物。近年以通讯/第一作者在Science、Nat Med、Cell Metab、Cell Stem Cell和Nat Commun等杂志发表50余篇研究论文。获得PCT 3项和中国专利4项，转化1项。
魏捷
中南大学湘雅医院骨科教授，老年骨关节疾病防治教育部重点实验室副主任，国家万人计划青年拔尖人才。近年以通讯/第一作者在Science、JAMA Intern Med、Ann Intern Med、Ann Rheum Dis、Br J Sports Med、Arthritis Rheumatol等发表SCI论文58篇。研究成果50次写入美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟等权威学术组织指南共识。担任国际骨关节炎研究协会官方期刊Osteoarthritis Cartilage和骨关节炎领域专业期刊Arthritis Care Res编委。
来源：骨科在线一点号