Nat Cell Biol | 韩东/刘澎涛/Hans Schöler合作在小鼠上发现并证实了外周神经干细胞的存在

摘要：神经系统发育是一个至关重要的生物学过程。神经干细胞(NSCs)具有自我更新和多向分化潜能，能够产生各类神经细胞，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，因此，其作用不仅在神经系统发育研究中备受关注，在再生医学中的治疗潜力更是研究的热点。

神经系统发育是一个至关重要的生物学过程。神经干细胞(NSCs)具有自我更新和多向分化潜能，能够产生各类神经细胞，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，因此，其作用不仅在神经系统发育研究中备受关注，在再生医学中的治疗潜力更是研究的热点。

传统理论认为，哺乳动物NSCs仅存在于中枢神经系统(CNS)而非外周神经系统(PNS)。既有研究提示，在哺乳动物神经发育初期，神经管中的神经上皮细胞（NECs），即最早的神经干细胞，会发生身份转换，产生放射状胶质细胞，随后分化为中枢神经系统中的神经元和神经胶质细胞。而外周神经系统（PNS）的细胞则主要来源于从神经管背侧迁移出的神经嵴细胞（NCCs），而并非NSCs。也有研究提示，在成年哺乳动物大脑中，NSCs主要存在于两个区域：海马齿状回的颗粒细胞下层和侧脑室旁的脑室下区，这些区域的NSCs在动物出生后仍能够持续产生新的神经元。在一些没有明显神经发生的大脑区域，人们也能分离获取神经干细胞，但在外周神经组织甚至外周组织是否存在神经干细胞，这一关键科学问题一直悬而未决。

2025年4月10日，香港大学李嘉诚医学院生物医学学院研究助理教授韩东、刘澎涛教授团队和德国马克斯-普朗克分子生物医药研究所Hans R. Schöler教授团队合作在NatureCellBiology期刊在线发表题为“Multipotent neural stem cells originating from neuroepithelium exist outside the mouse central nervous system”的研究论文。该研究首次从小鼠外周组织中发现并分离鉴定了一类全新的多能神经干细胞，被命名为外周神经干细胞（peripheral NSCs, pNSCs），这些细胞具有与中枢神经系统神经干细胞相似的分子特征和分化潜能，有望为神经退行性疾病的治疗和组织器官再生修复开辟新途径。

该研究始于2014年，当时Nature期刊发表了一篇题为“Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells intopluripotency”的论文，提出了一种基于低pH值处理从体细胞获取多能干细胞的简易方法。与众多其它科研团队一样，本项目研究团队尝试重复这项基于低pH值处理体细胞的‘stimulus-triggered acquisition of pluripotency’(STAP)’实验。然而无论采用何种培养条件或组织来源，实验均未能成功获得多能干细胞。但是，本项目研究团队竟意外地从胚胎期小鼠的肢体和成年小鼠的肺组织中获得了一种稀有的多潜能细胞群，其呈现出中枢神经干细胞（NSCs）的特性，团队将其命名为外周神经干细胞（ pNSCs）。随着研究的不断深入，另一个关键发现浮出水面：这些细胞的获得并不需要低pH值处理。这彻底改变了研究团队最初的实验预期——原本试图重复STAP实验从体细胞获取多能干细胞，却意外地揭开了外周神经干细胞存在的奥秘。

研究团队通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)、小鼠谱系追踪、体外分化实验、体内移植试验和免疫组化等多种技术，在体内外对pNSCs进行了系统鉴定，并精确定位和追踪了它们的发育轨迹。研究结果发现， pNSCs可以从小鼠胚胎肢体、新生胎儿肺、尾巴、背根神经节和成年小鼠肺组织中分离获取，证实pNSCs广泛存在于外周多种组织中。所获取的pNSCs在细胞形态、传代能力、增殖速率、标记基因表达等方面与小鼠大脑神经干细胞相似，并且在全基因组水平转录表达模式和DNA甲基化状态上也表现出高度一致性。pNSCs在体外能够分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，证明其多能性发育潜能。更为重要的是，pNSCs在移植到小鼠大脑后能够长期存活并分化为三种神经谱系细胞，展现出其细胞治疗的巨大潜力。通过scRNA-seq分析和Sox1-GFP小鼠模型，研究团队证明pNSCs是由Sox1阳性细胞组成，体内pNSCs在分子特征上与大脑NSCs高度相似，进一步证明了pNSCs的神经干细胞特性。通过免疫荧光和遗传谱系追踪实验，研究团队证明外周神经干细胞不是神经脊干细胞（NCSCs），也并非来源于传统认知的神经嵴细胞（NCCs）。进一步通过Sox1-Cre和Sox1-CreERT2小鼠模型，证明pNSCs来自于神经管中的Sox1阳性神经上皮细胞（NECs），从而揭示了pNSCs的起源。此外，通过在不同发育阶段对pNSCs进行标记和分析，发现从神经管迁移而出的pNSCs，在胚胎期和出生后发育过程中能够分化为成熟神经元和部分胶质细胞，从而参与到外周神经系统的发育，揭示了pNSCs在PNS发育中的重要作用。同时，这一结果也进一步表明中枢神经系统与外周神经系统之间存在比想象中更为复杂的交互机制，揭示了神经系统的发育和细胞重塑远超既往传统的认知。

总之，本研究首次在小鼠上发现并证实了外周神经干细胞的存在，挑战了神经科学领域长期存在的“神经干细胞仅存在于中枢神经系统” 的传统观念，为神经系统发育研究提供了全新视角。pNSCs作为内源性成体干细胞，无需外源基因或表观遗传修饰诱导，较CNS来源的NSCs更易获取，并且在体外能无限增殖，本研究成果，为下一步人体pNSCs的研究提供了重要的理论依据，为人体神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、创伤性神经损伤等）的治疗提供了一种潜在的全新细胞来源和治疗途径。

香港大学李嘉诚医学院生物医学学院研究助理教授韩东博士为本论文的第一兼通讯作者。香港大学生物医学学院教授兼香港创新署干细胞转化研究中心执行总监刘澎涛和德国马克斯-普朗克分子生物医药研究所所长Hans R. Schöler为本论文的共同通讯作者。香港大学生物医学学院徐菀、兰国成和谌毅聪，广州实验室吴光明研究员为本论文做出重要贡献。

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