摘要：随着癌症诊疗挑战日益严峻，放射性药物（亦称为“核药”）的应用领域正在迅速扩展。这些药物以其精准的靶向能力、高诊断灵敏度和显著疗效，不仅在临床实践中得到了广泛应用，还为疾病的早期诊断和监测提供了有力科学依据
医疗大数据
刘丹1,2,3，李修齐1,2，刘书鹏1,2，吴晓霏1,2，余孟洋1,2，王洪允1,2,3单位：北京协和医院 1临床药理研究中心 国家药监局药物临床研究与评价重点实验室 创新药物临床PK/PD北京市重点实验室，2疑难重症及罕见病国家重点实验室，3通信作者：王洪允
基金项目：首都卫生发展科研专项（2022-2Z-4018）；中央高水平医院临床科研专项(2022-PUMCH-B-118)
随着癌症诊疗挑战日益严峻，放射性药物（亦称为“核药”）的应用领域正在迅速扩展。这些药物以其精准的靶向能力、高诊断灵敏度和显著疗效，不仅在临床实践中得到了广泛应用，还为疾病的早期诊断和监测提供了有力科学依据[1]。其中，放射性核素偶联药物（RDC）通过将放射性同位素与特定分子偶联，代表了肿瘤精准靶向治疗、诊断成像和诊疗一体化领域的发展方向[2]。2005年，中国成功上市了国产放射性药物131I-chLym-1，这一药物由放射性核素131I与美妥昔单抗偶联而成[3]，对中晚期肝癌及预防术后复发具有较好的干预效果。近年来，131I-chLym-1的联合应用策略为肝癌患者提供了新的治疗选择[4]。目前，全球范围内已有多个RDC药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[5]，多种靶点药物的临床数据已显示出良好的耐受性和可行性[6]。通过检索权威平台［包括国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）、中国临床试验注册中心（https://www.chictr.org.cn/）、临床试验注册和结果数据库（https://classic.clinicaltrials.gov/）］临床试验注册相关信息发现，中国亦有多款药物进入临床试验阶段，其中8款药物已进入Ⅲ期临床试验。本文基于该检索数据，首次系统介绍RDC药物在中国的研发现状和政策支持情况，并从治疗和诊断两个维度深入分析我国进入临床阶段的RDC药物临床布局。1
RDC简介
RDC通过利用肿瘤抗原特异性分子载体，将放射性核素精确递送至肿瘤细胞，从而实现诊断和治疗的双重目的[7-8]。RDC的基本结构包括几个关键组成部分：介导靶向定位作用的抗体、多肽或小分子、连接臂、螯合物和放射性同位素[5]。与传统药物不同，在作用过程中，RDC的连接臂在与肿瘤细胞接触时无需断裂，这使得RDC在体内具有较高的稳定性和安全性，同时也降低了对正常组织的毒性。RDC根据其功能可分为诊断用药物和治疗用药物两大类[9]。鉴于不同的放射性核素有不同类型的辐射特性[10]，进行RDC设计时将根据功能选择不同种类的放射性核素。目前，治疗用RDC利用放射性同位素在衰变过程中发射的α射线、β射线或俄歇电子等辐射生物效应，通过电离辐射直接破坏病变细胞的DNA结构，从而抑制或杀死病变细胞，达到治疗效果。诊断用RDC则通过示踪技术在分子层面揭示病变组织的功能变化、基因异常表达及生化代谢变化。诊断用药物主要包括单光子药物和正电子药物，其主要技术分别为单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射断层显像（PET）[11]。目前，FDA已经批准多款治疗用和诊断用RDC，例如177Lu-PSMA-617[12]177Lu-vipivotide tetraxetan[13]用于治疗去势抵抗前列腺癌。而68Ga-PSMA-11[14]68Ga-dotatate[15]分别用于前列腺癌和神经内分泌肿瘤的诊断。RDC在实现肿瘤诊疗一体化方面具有显著优势[16]。通过将诊断性同位素标记在药物前体上，利用PET或SPECT扫描RDC所装载的核同位素的信号强弱，可全面反映肿瘤位置和靶点表达情况，能够有效杜绝因活检取样位置偏差或病理医生读片经验不足导致的漏诊和误诊问题。诊断后，根据检测结果可利用治疗性RDC进行针对性治疗。一个疗程结束后，再次使用诊断性同位素标记的放射性药物进行疗效评估。这种连续的诊断和治疗流程不仅实现了治疗过程的可视化和可量化，还能准确监测患者体内肿瘤的数量和变化，从而为确定给药剂量提供科学依据，最终达到疾病诊断和治疗的双赢效果。在RDC设计中，配体是实现靶向性的关键组成部分，配体与放射性核素偶联后，药物仍能保持高度特异性和选择性，这对于提高药物治疗效果和降低副作用至关重要。根据靶向配体的不同类型，RDC可进一步分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物（SMRC）和多肽偶联核素药物（PRC）[17-18]。这3种类型的药物均可在保持配体和连接体结构不变的同时，通过改变放射性核素种类来实现诊疗一体化。2
我国RDC总体趋势研究
自2005年一款适应证为肝癌的核素结合单抗药物131I-chLym-l上市后，我国在放射性药物研发领域经历了一段时间的停滞期。直至2014年，新的RDC药物研发管线才逐渐显现，我国RDC药物临床试验年度开展情况见图1A。图1A 2009—2024年我国RDC临床试验年度开展情况
2009年至2024年5月末，我国共有112种RDC药物处于研发阶段，其中生物制剂和化学药品分别占59%和39%，另有2%药物的药品类别未知。在112种药物中，51种尚处于临床前研究阶段，而61种药物已进入临床试验阶段。目前，国内处于临床试验申请（IND）和临床试验阶段的临床试验共计91项，其中Ⅰ期临床试验占比最高，达到了74.7%（68/91）；其次是Ⅲ期临床试验，占比为9.9%（9/91）；而IND占比为8.8%（8/91）（图1B）。
图1B 2009—2024年我国在研RDC临床试验分期情况
从这些数据可以看出，我国RDC研发主要集中于临床前和Ⅰ期临床试验阶段，这表明我国在该领域的总体研发水平仍处于初级阶段。同时，Ⅲ期临床试验占比较高，可能与某些跨国公司在其他地区完成早期开发后，选择在中国启动多中心临床试验有关。
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我国在研RDC的药物类型
我国在研RDC中，诊断用RDC和治疗用RDC分别有75种（67.0%）和37种（33.0%），前者约是后者的2倍。两种类型药物共涉及临床试验141项，分期情况见图2。
图2 我国在研诊断用RDC和治疗用RDC的临床试验分期情况
在临床试验阶段的药物中，诊断用和治疗用药物占比分别为83.6%（51/61）和16.4%（10/61）；在临床前阶段的药物中，诊断用和治疗用药物的占比分别为47.1%（24/51）和52.9%（27/51）。以上数据表明，在我国RDC研发总体框架下，诊断用RDC的研发进展较快，而治疗用RDC的研发则相对滞后。
然而，临床前阶段治疗用药物的数量显著增加，表明其高度特异性和结构稳固的特点正在加速支持治疗用RDC的研发。预计未来治疗用RDC和诊断用RDC将齐头并进，实现RDC诊疗一体化。
配体是RDC分子设计中的核心部分。根据配体类型，RDC可进一步分为ARC、SMRC和PRC。目前，国内在研RDC药物均为PRC和ARC（图3A），其中PRC药物占比略高，显示出其在RDC研发中的领先地位。
图3A 2009—2024年我国在研RDC药物分类情况
环肽是PRC研发中的新技术，具有在体内停留少、副作用小、可兼顾治疗及诊断等优势[19]，值得注意的是，目前FDA批准上市的9个RDC药物中，有4个属于环肽偶联药物，均用于胃、肠、胰腺神经内分泌肿瘤的治疗与诊断[18]。目前，国内尚无SMRC的研发管线，这可能是由于SMRC的适应证范围较窄，以及在RDC领域研发初期SMRC的成本较高。然而，随着技术的成熟和稳定，预计SMRC的市场将在未来得到进一步开发。我国在研药物中，涉及13种不同的放射性核素（图3B）。
图3B 2009—2024年我国在研RDC放射性核素种类情况
治疗用RDC中使用最多的放射性核素是177Lu、131I。用于治疗的放射性核素以β-核素为主，但α-核素也同样拥有广阔的应用前景[16]。在诊断用RDC中，使用最多的放射性核素是68Ga、99mTc、89Zr和18F。其中，99mTc主要用于SPECT诊断，而688Ga、89Zr、18F用于PET诊断。4
我国在研RDC适应证和靶点分布
根据目前已公布具体适应证的临床试验信息，药物适应证集中于肺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌等实体肿瘤。诊断用药物和治疗用药物的适应证具有较高的一致性，表明RDC药物在肿瘤诊断和治疗中均展现出巨大潜力。近5年，我国RDC药物的研发进展显著，已有8种药物进入Ⅲ期临床试验阶段（表1），这些药物均为PRC，诊断用RDC和治疗用RDC的数量比为7:1。
表1 我国进入Ⅲ期临床试验的药物信息
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政策支持
近年来，我国通过多项政策大力推动放射性药物的研发。2021年，国家原子能机构联合国家药品监督管理局（NMPA）等多部门发布《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》[21]，这是中国首个国家级医用同位素发展规划，旨在推动医用同位素技术研发和产业发展。该规划强调医院核医学科将实现广泛覆盖，放射性药物将纳入医保，同时进一步完善人才培养和监管体系。自2020年以来，NMPA新药审评中心陆续颁布《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》[22]《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》[23]和《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》[24]，这些指导原则为我国放射性体内诊断和体内治疗药物的研发提供了规范。近两年，NMPA进一步发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理体系的意见》[25]和《锝标记及正电子类放射性药品检验机构评定程序》[26]，鼓励以临床价值为导向的放射性药品创新，并在审批上对于放射性药物给予一定扶持。2024年2月，NMPA药品审评中心发布《放射性化学仿制药药学研究技术指导原则》[27]，进一步规范了放射性药物的研发和监管。通过上述一系列政策和指导原则的发布，我国放射性药物管理日趋规范化，逐渐形成一套全面、相互衔接的成熟管理和研发模式，放射性药物行业合规监管也逐渐迎来新篇章。在放射性药物非临床的监管和政策方面，中国NMPA、欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA均致力于确保药物的安全性、有效性和质量。3个监管机构均强调在首次人体临床试验前完成药效学和药代动力学研究，以评估药物的作用机制、吸收、分布、代谢和排泄特性；均要求对药物的组织分布进行详细研究，以支持临床试验中人体组织分布、器官辐射剂量估算和安全性评估。但在药效学和毒理学研究方面，3个监管机构给出了不同建议。
药效学方面，NMPA建议药效学研究应在首次人体临床试验之前开展，并特别强调了抗肿瘤药物的抗肿瘤活性和肿瘤组织摄取，以及药物与靶点的亲和性、选择性和特异性评估；EMA建议围绕靶点/受体特征开展药效学研究，并证明非放射性部分是否具备药理学活性；FDA则要求在首次人体试验前完成概念验证，证明药物在肿瘤部位的吸收和抗肿瘤活性，并通过体外实验研究药物的作用机制。
毒理学方面，NMPA根据核素和临床风险，可能要求双种属开展一般毒理试验，并强调迟发放射性毒性评估的重要性；EMA建议开展啮齿和非啮齿类动物的毒理研究，如果非放射性部分无药理活性，则可在一个种属中开展；FDA认为不用开展放射性药物的一般毒理研究，而是在动物生物分布研究中伴随毒理学终点考察。
综上，尽管中国NMPA、EMA和美国FDA在放射性药物的监管要求上存在差异，但均以科学为基础，以确保患者安全和药物疗效为核心目标，推动着放射性药物研发的规范化和标准化进程。在监管方面，放射性药物因其成药原料具有放射性，在生产、研发或经营过程中具有特殊性，因此在市场批准时有着更多的监管要求以确保药物使用的安全性。监管机构需考虑如何优化审批流程，帮助患者获得关键性的诊疗产品，同时改善和延长患者生命。监管机构还需确保放射性药物的研发、生产和流通符合安全标准，同时考虑如何降低对环境和人体的危害。此外，监管还需覆盖医疗机构的放射性药物使用，确保患者安全和医疗质量。
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小结与展望
RDC是在临床实践中唯一能实现诊疗一体化的药物，目前的在研管线仍以诊断用RDC为主，开发也相对成熟，临床前阶段中治疗用RDC的数量显著增加，显示出研发团队和制药公司对治疗用RDC的研发热情。政策方面，NMPA在放射性药物的非临床研究领域已取得一定进展，特别是在放射性体内诊断药物方面，已经制定并发布了相应的技术指导原则。这些指导原则为放射性诊断药物的研发提供了明确的科学依据和规范流程，确保了研究的系统性和规范性。
然而，对于放射性体内治疗药物，尽管其在临床治疗中展现出了巨大潜力和应用前景，NMPA尚未出台专门的非临床研究技术指导原则。加之我国目前对于治疗用RDC药物缺乏自主知识产权，这一现状无疑给放射性治疗药物的研发带来了诸多挑战。缺乏明确的指导原则意味着研发人员在进行非临床研究时，可能面临研究设计困难、安全性评估及药效学研究不充分、临床试验推进受阻、监管审批难度增加等问题。此外，国内暂无SMRC的在研管线，SMRC作为全新的创新方向，在放射性药物赛道中具有高度的研发潜力和上升空间。
RDC的研发涉及多学科交叉融合，涵盖了药学、辐射剂量学、辐射生物学和放射化学等多专业、多学科技术方法[10]，存在原材料特殊、技术难度高、监管体系严格等问题，因此具有高度的复杂性和专业壁垒[28]。在研发过程中，RDC还面临一些特殊挑战。首先，由于标记物具有放射性，RDC合成过程要求全自动化流程，对生产环境具有特殊要求。其次，在标记化合物合成过程中存在辐射自分解的问题，以及因此可能导致的分子、制剂稳定性挑战。最后，由于不同放射性核素具有不同的半衰期[11]，且核素半衰期普遍较短，当放射性药物生产出来，如何在有效期内运输高辐射剂量的药物、确保药物制剂和药效的稳定性等问题是RDC面临的挑战。任一环节出现纰漏，均可能导致RDC失去原本效果[2]。未来，我国需在放射性药物的原始创新能力方面进行提升，关键在于构建和完善放射性药物的研发体系，实现从新兴核素的创新开发到药物靶点与靶向载体设计的突破性进展；同时，推动放射性药物制备技术的创新，以确保药物疗效和临床应用的安全性。这些综合性策略将加速自主创新放射性药物的研发进程，满足临床需求，为提高国民健康水平作出贡献。
随着我国人口老龄化的加剧和癌症患病率的升高，对临床新型治疗药物的需求将持续增长，放射性药物市场展现出巨大潜力。尽管我国在包括RDC在内的放射性药物产业起步较晚，目前大多数在研产品的研发仍处于初期阶段。然而，随着新靶点、新型分子和核素的不断涌现以及研究的深入，在国家政策的大力支持下，通过不断提升产品技术优势和适应证的差异化布局等措施，我国放射性药物研发正迎来快速发展的黄金时期。相信在不远的未来，RDC药物经过不断创新和优化，将给疾病诊断和治疗带来更多有效解决方案。
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作者贡献
刘丹负责论文初稿撰写、 数据整理分析及修订；李修齐、刘书鹏、吴晓霏和余孟洋负责数据核查和制图；王洪允负责研究设计、论文审阅和修订。
作者简介
沈阳药科大学
刘丹
沈阳药科大学在读研究生。研究方向：临床药学、生物质谱技术开发和应用。
北京协和医院
王洪允
临床药理中心副主任，研究员，博士生导师。中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专委会副主任委员/秘书长，中国质谱会第十届理事会理事等。研究方向：新药临床药理研究、基于模型的药物研发-PK/PD及PBPK研究、生物质谱技术开发和应用。
2010年创刊，国家卫生健康委主管、中国医学科学院北京协和医院主办的综合性医学期刊，已被评为“中国科技核心期刊”“中国科学引文数据库(CSCD)来源期刊”和“中文核心期刊要目总览（北大中文核心）期刊”，被 Scopus 和 DOAJ 数据库收录，入选“中国科技期刊卓越行动计划”项目。
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来源：协和医学杂志
