2024年国际专家立场声明：代谢功能障碍和酒精相关性肝病

摘要：2023年，以美国肝病学会为首的多个学会发布了关于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的声明，引入了新的亚型：代谢功能障碍和酒精相关性肝病（MetALD）。根据新的脂肪性肝病（SLD）命名法，MetALD患者被定义为有中度过量饮酒和代谢危险因素的SLD患者

2023年，以美国肝病学会为首的多个学会发布了关于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的声明，引入了新的亚型：代谢功能障碍和酒精相关性肝病（MetALD）。根据新的脂肪性肝病（SLD）命名法，MetALD患者被定义为有中度过量饮酒和代谢危险因素的SLD患者，即合并较大量饮酒的MASLD患者（女性为140～350 g/周，男性为210～420 g/周）。MetALD的提出旨在将酒精滥用所致的单纯酒精性肝病（ALD）与同时合并代谢和酒精相关成分的肝病（MetALD）区分开来，这要求临床工作者对SLD患者饮酒情况全面评估、深入了解酒精使用与代谢障碍的交互作用等。此外，大量饮酒本身会导致心脏代谢危险因素，因此，仅用一种代谢功能障碍来诊断MetALD更需谨慎，需要在风险暴露因素发生变化后，重新评估代谢功能障碍和饮酒情况，以确保对SLD进行精准分型、预后和管理。为此，由美国弗吉尼亚联邦大学的Arab教授和法国Claude Huriez医院的Mathurin教授领导的专家工作组于2024年11月发表最新的关于MetALD诊断及治疗的立场声明，着重阐述了如何准确评估MASLD患者的饮酒量，深入探讨了酒精与各代谢风险因素间的相互作用，并提出了综合管理MetALD的策略。为了便于临床医生和科研工作者更好地理解和应用于临床实践，本文对该声明进行详细解读。

1准确评估MASLD患者的饮酒量以实现饮酒分类

1.1 使用标准方法评估饮酒量

适度饮酒在MASLD患者是常见现象，适量饮酒与代谢危险因素之间存在协同效应，可能增加肝纤维化的风险。不同的指南和人群对饮酒剂量的定义存在差异。2023年SLD标准中关于MetALD的饮酒量为女性140～350 g/周，男性210～420 g/周，美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）和加拿大酒精与健康指南认为每天饮用20～60 g属于大量饮酒，低风险饮酒为每周不超过2杯（20 g酒精）标准含酒精饮料，高风险饮酒为每周超过7杯（70 g酒精）标准含酒精饮料。酒精使用障碍（AUD）的存在提示既往过量饮酒会导致ALD的发展，在评估具有重叠危险因素的患者时，应充分考虑这一点。因此，对于MASLD患者（酒精摄入量20～60 g/d），评估其发展为AUD的风险尤为重要。通过标准化、基于证据的方法来量化饮酒量，以实现AUD的早期识别和防治。如终身饮酒史和时间轴追踪可分别用于过去或前一周/月饮酒量的定量估计，饮酒调查问卷则有助于快速筛查AUD。评估间歇性饮酒量也很重要，特别是怀疑有MetALD，而饮酒量未达到女性350 g/周和男性420 g/周的人群。参考用于量化吸烟量的“包年”概念，建议采用“杯年”这一术语来描述个体随时间推移的平均饮酒量，其中1杯年定义为1年内每天饮用1杯标准含酒精饮料。对于存在代谢功能障碍和SLD的人群，准确评估其最近及既往酒精摄入情况对是否将患者分类为MetALD、患者的治疗管理和预后情况至关重要。

1.2 提高评估的准确性

提高评估准确性的重点是准确的既往/现饮酒史，包括详细地记录饮酒量、饮酒模式、饮酒环境、酒精类型、饮酒节奏和饮酒总持续时间等。目前主要采用直接询问患者、通过患者朋友和亲戚的附带信息、调查问卷、酒精生物标志物等方式获取患者的饮酒情况。为提高饮酒量化评估的准确率，建议询问者采取以下措施：提高沟通技巧、熟悉不同饮料容器、使用标准化调查问卷、完整的电子健康记录、从家庭成员及其他医疗提供者等担保来源获取信息。

1.3 使用生物标志物辅助检测及量化饮酒量

立场声明支持常规使用酒精生物标志物检测来诊断和治疗AUD，通过识别血液、呼吸或尿液样本中的乙醇来评估患者近期饮酒量。直接标志物，如乙基葡糖醛酸苷（EtG）、硫酸乙酯（EtS）、脂肪酸乙酯（FAEE）和磷脂酰乙醇胺（PEth）。间接标志物，如平均红细胞体积（MCV），血清GGT、AST和ALT。EtG和EtS是乙醇代谢物，可在血液、毛发和尿液中检出，临床实践中尿液检测更常见。碳水化合物缺乏型转铁蛋白和5-羟基色氨酸/5-羟基色氨比值虽然具有酒精特异性，但不是酒精代谢的产物，且在进展期慢性肝疾病中不准确。MCV、GGT、AST、ALT等间接标志物易受药物、其他肝疾病、肌肉疾病等影响。全血PEth虽然成本高，但是其敏感性和特异性较高，目前已广泛应用于临床实践，并可用于评估酒精相关性肝疾病的患病风险。PEth的检测窗口较短，无法评估长期饮酒史。因此PEth应作为评估饮酒史的补充。目前仍需要进一步的研究来评估PEth在SLD各个阶段的实用性及其诊断价值。

在临床实践中，获取准确且一致的饮酒量数据至关重要。建议在诊断MetALD时，通过收集代谢数据、详细记录饮酒史，并结合酒精生物标志物（如PEth等）验证饮酒量。这些措施不仅有助于更精准地诊断疾病、理解其发展过程，还能为未来的研究奠定基础。

2饮酒模式对诊断MetALD的影响

声明中虽然定义了MetALD的饮酒阈值，但未能充分考虑饮酒模式的变化以及评估的时间间隔。饮酒模式包括饮酒环境、酒精类型、饮酒节奏，既往饮酒史和饮酒总持续时间等。此外，长期饮酒史和戒酒情况对肝脏疾病风险的影响也未得到充分体现。为了更全面地评估MetALD，建议在分类时考虑患者的长期饮酒史。即使患者已经戒酒，过去的饮酒行为仍可能对肝脏健康产生持续影响。因此，未来的研究应关注脂肪性肝炎和肝纤维化的演变与戒酒之间的关系，以更好地理解这些疾病的自然史。

3MetALD诊断中饮酒与代谢风险因素的关联

3.1 饮酒与代谢综合征（MS）

饮酒与MS既独立又相互作用。长期大量饮酒会导致代谢紊乱，增加心血管疾病和肝病进展的风险。但两个驱动因素各自的作用很难确定，并且缺乏量化处理其中任意一者或两者影响的相关研究，如何在MetALD中更好地解释二者的作用仍是目前研究的难点。

3.2 饮酒与肝脂肪变性和肝纤维化

肝脂肪变性是SLD的核心要素，饮酒是SLD的重要病因之一。但在肝纤维化或肝硬化进展期，脂肪变性可能消失，增加了诊断的复杂性。区分饮酒和代谢功能障碍在疾病进展中各自的独立作用对优化疾病管理和分型至关重要。

3.3 饮酒与2型糖尿病（T2DM）

饮酒与T2DM的关系目前尚不明确，不同的荟萃分析发现两者之间存在不同的剂量反应关系，且这种关系受性别和BMI影响。部分研究表明，适量饮酒可能对T2DM女性患者具有保护作用，当酒精摄入量超过一定阈值时，这种保护作用就会消失。进一步BMI分层分析发现，仅在超重和肥胖的女性患者中观察到这种保护作用，但饮酒与T2DM风险之间的关系仍需更多研究加以验证。

4强化患者分层，为制订针对MetALD的措施做准备

4.1 肝组织学分层帮助改善MetALD预后

肝组织学对于SLD病因诊断非常重要。通过肝组织学评估炎症程度和肝纤维化分期可以帮助判断预后，该声明推荐利用肝组织学病理报告，结合酒精相关肝损伤情况对SLD亚型进行分类和诊断，以便更好地评估预后。

由于不同人群对酒精的易感性存在差异，且随体质量变化而改变，其潜在机制涉及代谢、遗传、免疫等多方面因素。从单纯的脂肪变性发展到严重肝病的进展并非总是线性的，而是受到多种复杂因素的影响，因此需要持续保持警惕和定期监测。大量研究已证实，进展期肝纤维化既是MASLD和ALD中肝脏及非肝脏相关死亡率的独立风险因素，亦是肝脏相关疾病发生率和死亡率的重要预测指标。因此，声明建议开发非侵入诊断模型以辅助评估患者的肝纤维化程度并预测其预后。特别是在肥胖症和大量饮酒人数持续增加的背景下，强烈推荐采用非侵入性方法对肝纤维化高风险患者进行早期筛查，并将因代谢风险因素和/或有害酒精使用而存在进展期肝纤维化风险的个体纳入适当的风险分层管理之中。

4.2 需将饮酒量纳入SLD患者的危险分层

一项AUD筛查和治疗试验发现，在新发现的AUD患者中早期干预对于AUD患者预后有益。因此，建议尽早识别有长期危险因素的患者，早期干预，降低低度饮酒或中度饮酒患者发展为ALD和/或AUD的风险。多项研究已表明限制饮酒对降低肝病进展风险的重要性，即使是中等水平的饮酒也可能带来显著风险。应对疑似SLD患者进行全面酒精使用的评估。一些研究表明大多数人倾向于少报、瞒报真实饮酒量，同时饮酒量会影响肝疾病的发生和进展及治疗效果。因此应该对所有肝病患者进行饮酒筛查和量化。

4.3 了解饮酒与代谢因素的关联可进一步优化患者分层

饮酒本身可以导致某些代谢危险因素，因此需要密切关注代谢功能障碍和饮酒之间的相互作用，以免将患者错误分类。MASLD、ALD和MetALD危险因素的重叠导致诊断中容易出现漏诊、误诊。因此，为揭示MetALD的病理生理学和自然进展，并进一步探究不同风险因素的作用，未来的研究需要综合临床、生化和组织学数据以及先进的成像技术。

5总结

饮酒会加剧肝疾病的进展，导致肝脏相关疾病事件和死亡风险，在ALD和代谢功能障碍的背景下，考虑到SLD和酒精对肝疾病进展的重要影响，MetALD概念的提出可能是细化分类这两种疾病并分别制订相应的治疗和管理措施的关键。该声明强调，需通过标准化的评估方法和酒精生物标志物准确量化饮酒量，并结合代谢危险因素来诊断MetALD。饮酒模式和代谢危险因素的相互作用会影响肝纤维化进展，建议通过肝组织学和非侵入性模型评估患者预后，优化风险分层，早期干预以改善预后。同时，新命名法也引出新的疑问：进展期肝纤维化的筛查策略是适用于MetALD患者，还是适用于饮酒量超过新命名法设定阈值的ALD患者？这个问题的答案对后续临床试验设计影响深远。另外，新命名法承认肝病多因素特性，建立一个更细化、综合的疾病分类系统，将减少疾病为患者带来的不适感，并有助于了解SLD的病理生理机制，强化患者分层管理，从而深化对疾病机制的理解，为未来开发更有效的疾病治疗和管理方案，改善SLD患者的预后带来新的启发和思考。