摘要：随着免疫治疗时代的来临，食管癌领域取得了一系列重大突破，彻底改变了食管癌一线及后线治疗的格局。在2025年BOC/BOA大会的食管癌专场上，我们特邀郑州大学第一附属医院王峰教授，为我们进一步分享晚期食管癌的一线治疗策略、免疫治疗在食管癌领域克服耐药、局晚期治疗
随着免疫治疗时代的来临，食管癌领域取得了一系列重大突破，彻底改变了食管癌一线及后线治疗的格局。在2025年BOC/BOA大会的食管癌专场上，我们特邀郑州大学第一附属医院王峰教授，为我们进一步分享晚期食管癌的一线治疗策略、免疫治疗在食管癌领域克服耐药、局晚期治疗等方面值得期待的探索。
王峰 教授
郑州大学第一附属医院
·主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记
·河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
·河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编
·2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
·国际食管疾病协会（CSDE）中国分会 理事
·中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
·中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会 常委
·中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员
·中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会 常委
·国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会 委员
·北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会 副主委、常委
·河南省医学会肿瘤分会食管癌学组 副主委、组长
·河南省临床肿瘤学会食管癌专委会 副主委
·河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 副主委、青委主委
·河南省抗癌协会食管癌专委会 副主委、青委主委
·河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会 主委
·河南省抗癌协会肉瘤专委会 主委
·河南省食管癌临床转化工程研究中心实验室主任
·河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
·主持有国自然面上、省重点项目，发表有Lancet G & H、Mol Cancer、JAMA Int Med、Eur J Cancer等论文，主编《CSCO食管癌患教手册》、参编国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。
E003研究奠定去化疗方案在晚期食管癌一线治疗中的坚实地位
研究发现抑制肿瘤免疫逃逸和肿瘤血管生成具有协同作用。免疫联合抗血管生成药物在食管癌一线治疗中的探索目前主要集中在更多药物联合，即“加法”方案，如“PD-1抗体+抗血管TKI+化疗”。但四药联合方案势必带来更高的不良反应，更低的完成度，食管癌治疗的“减法”方案同样值得探索。我们团队设计并开展了“安罗替尼联合TQB2450（PD-L1抑制剂）一线治疗晚期食管鳞癌”的临床研究（ALTER-E003研究），截至2024年2月29日研究数据已成熟，中位随访时间达17.64个月，充分显示出“抗血管生成+免疫”联合一线治疗方案在晚期ESCC患者中具备明确的临床活性和良好的耐受性。
从疗效数据来看，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗带来的客观缓解率（ORR）达56.5%（95%CI：41.1~71.1），不差于我们目前的晚期食管癌标准的一线化免方案。本研究中RECIST 1.1标准评估的中位PFS高达15.74个月（95%CI：9.03~21.91），这一结果令人振奋。既往化免方案一线治疗Ⅲ期研究的中位PFS最长为7.3个月，而安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案实现了中位PFS结果翻倍，彰显了“抗血管生成+免疫”方案在晚期ESCC一线治疗中的临床潜力与突破价值。总生存期（OS）是评估抗肿瘤治疗疗效的金标准，中位OS高达20.57个月（95%CI：14.65~NE），既往化免方案一线治疗Ⅲ期研究的中位OS最长约17个月，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案刷新了目前晚期食管癌一线治疗生存数据。安全性方面，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案的整体耐受性较好，不良反应以1~2级为主，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.3%，低于其他双免或免疫联合VEGF抑制剂方案，亦低于免疫联合化疗一线治疗（≥3级TRAEs发生率为49%~75%）。
在本次研究中也进行了生物标志物方面的探索，希望能够筛选出优势人群。众所周知，不是所有患者都能从免疫治疗中获益，目前临床中常用PD-L1表达水平指导免疫治疗应用。但ALTER-E003研究的探索性生物标志物分析发现，无论PD-L1表达水平高低患者均有明确获益，CPS≥1和CPS
同时，研究显示，TP53、FAT1突变且无NOTCH3突变（TP53+/FAT1+/NOTCH3-）可预测安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案在ESCC的疗效，携带该特征的患者获益更优。相较于其他患者，携带TP53+/FAT1+/NOTCH3-的患者表现出更高的ORR（65.6% vs. 11.1%，P
保器官手术策略在国内外热议
在以手术为主的综合治疗方面，保器官和保功能手术是今年的一大热点。欧洲的SANO研究是一项非劣效的研究，显示新辅助放化疗后达到良好cCR的患者采用等待观察的治疗策略，两年的OS率不差于行根治性手术，引起了广泛讨论和热议。目前保功能和保器官已经在国内被提上日程。2024年保器官保功能的方案被作为三级推荐写入CSCO指南，然而在向二级推荐的推进过程中遇到了很大争议。今年CSCO指南更新过程中采用民主投票的方式，最终通过了将保器官、保功能手术作为二级推荐。李志刚教授在国内进行的preSINO试验探索新辅助放化疗手术后bite-on-bite活检以及超声内镜下细针病理活检在临床疗效反应方面的预测价值，研究结果呈阳性，假阴性率仅为13%，达到了预设指标。这项研究工作非常扎实，为我们未来在国内实现保功能和保器官奠定了良好基础。未来几年，我们可能会看到国内保功能、保器官相关的大型III期临床。随着免疫治疗的到来，研究发现新辅助放化免能使患者的临床cCR率达到约50%。一方面我们将拥有更可靠的预测cCR疗效指标，另一方面将有更多人群获得cCR，这些促使我们将保功能、保器官不断向前线推进。
生活质量与疗效并重已成大势所趋
中国食管癌患者体力状态较差，尤其是晚期患者，PS评分较差，营养状态和耐受性不佳，很多食管癌患者难以耐受标准的一线化疗或者联合免疫治疗，治疗完成度较低，因此保证患者的生活质量目前越来越成为临床治疗中关注的重点。ALTER-E003作为首项系统评估安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在晚期食管鳞癌（ESCC）一线“去化疗”治疗中疗效与安全性的临床研究，发现患者三级以上的毒性反应仅为28.3%，相较于化免联合治疗降低了一倍。患者的治疗完成度非常高，生活质量得到了很好的保证，这也是E003研究的重要亮点之一。
局部晚期食管癌最佳新辅助治疗之争
新辅助治疗是局部晚期可手术切除食管癌患者的标准治疗，新辅助化疗和新辅助放化疗目前在指南中都是作为一级推荐，然而两者孰优孰劣还缺乏共识。尽管新辅助放化疗已经成为标准治疗，但是其在国内开展的比例相对于新辅助化疗较低，原因在于新辅助放化疗给围手术期患者带来了更多的不良反应，包括吻合口瘘、围术期感染风险等。
免疫时代到来之后，研究发现新辅助化免在PCR率方面不逊于新辅助放化疗。目前关于两者之间的比较成为讨论热议，更多专家倾向于新辅助化免联合，原因在于其安全性好，患者完成度较高，且并没有提升手术难度。未来我们还希望看到新辅助化免在长期生存方面获取更优势的数据。
目前也有研究正在探索新辅助化免与新辅助放化免之间的优劣问题，中国专家在这方面研究已经走在世界前列。例如SCIENCE研究初步数据显示：新辅助放化免的PCR率超过50%，相较于新辅助化免（20%~30%）在近期指标上具有很大优势，我们也希望新辅助放化免能够将近期疗效转化为未来的长期生存获益。
来源：肿瘤瞭望消化时讯
