摘要：伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校联合杜克大学和陈·扎克伯格生物中心芝加哥分校的最新研究发现，长期酗酒会通过破坏 RNA 剪接过程，使肝细胞陷于功能状态与再生状态之间的“僵局”，即使停止饮酒后损伤仍持续。该研究发表于《自然-通讯》，为酒精性肝病治疗提供了新靶点。

伊利诺伊大学研究团队发现：长期饮酒会引发炎症反应破坏蛋白质合成过程，从而导致肝脏再生功能持续衰退。

科学家揭示酒精持续抑制肝脏再生机制：RNA 剪接异常是关键。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校联合杜克大学和陈·扎克伯格生物中心芝加哥分校的最新研究发现，长期酗酒会通过破坏 RNA 剪接过程，使肝细胞陷于功能状态与再生状态之间的“僵局”，即使停止饮酒后损伤仍持续。该研究发表于《自然-通讯》，为酒精性肝病治疗提供了新靶点。

尽管肝脏以强大的再生能力闻名，但酒精性肝病（全球肝病死亡主因，年致死约 300 万人）患者却丧失此能力。研究共同负责人、生物化学教授奥伊纳什·卡尔索特拉（Auinash Kalsotra）指出：“患者戒酒后肝功能与再生能力仍持续衰竭，此前机制不明。一旦进入肝衰竭阶段，移植是唯一救命方案。”

通过对比健康肝脏与酒精性肝炎/肝硬化样本，研究者发现病变肝细胞启动再生程序后无法完成成熟转化，停滞于“类祖细胞”中间状态。论文第一作者乌拉什·V·切姆巴齐（Ullas V. Chembazhi）和苏尚特·班格鲁（Sushant Bangru）解释：“这些细胞既无正常功能，也无法增殖。剩余细胞承受更大再生压力，最终全部陷入无效中间态，导致肝衰竭。”

研究团队采用深度 RNA 测序技术发现，酒精性肝病中数千个基因的 RNA 剪接过程出现广泛错误，严重影响蛋白质功能定位。关键问题在于：负责 RNA 正确剪接的蛋白 ESRP2 显著缺失。“许多蛋白因剪接错误无法进入细胞核发挥作用，而是滞留于细胞质中，导致再生必需蛋白失效。”

进一步研究表明，酒精损伤吸引免疫细胞和支持细胞释放大量炎症因子与生长因子，这些物质抑制了 ESRP2 的产生与活性。通过体外实验阻断特定炎症因子受体后，ESRP2 水平与剪接功能均得以恢复，证实该通路可作为治疗靶点。

卡尔索特拉表示：“这些发现有望成为临床研究的起点。异常剪接的 RNA 可作为诊断标志物，针对炎症的疗法或能纠正剪接缺陷，促进肝功能恢复。 ”该研究不仅揭示了酒精性肝病再生障碍的分子机制，也为开发非移植治疗方案提供了方向。

该研究获美国国立卫生研究院（NIH）、陈-扎克伯格生物中心芝加哥分会、杜克捐赠基金及肌肉萎缩症协会资助。美国国立卫生研究院通过以下基金项目提供支持：R01-AA010154、R01-HL126845、R21-HD104039、R01-AA010154、5R01-DK077794、1R56-DK1343340及R24 AA025017。

参考文献：RNA剪接失调损害酒精相关性肝病的再生能力》，作者 Ullas V. Chembazhi、Sushant Bangru、Rajesh Kumar Dutta、Diptatanu Das、Brandon Peiffer、Subhashis Natua、Katelyn Toohill、Aurelia Leona、Ishita Purwar、Anuprova Bhowmik、Yogesh Goyal、Zhaoli Sun、Anna Mae Diehl 和 Auinash Kalsotra，2025年9月10日发表于《自然-通讯》。DOI: 10.1038/s41467-025-63251-2

来源：康嘉年華一点号