摘要：难治性慢性咳嗽（refractory Chronic Cough, RCC）是一种持续超过8周且对常规治疗无效的咳嗽症状。近年来，针对难治性慢性咳嗽的随机对照试验中，安慰剂反应显著，为药物治疗效果的评估带来了复杂性。

难治性慢性咳嗽（refractory Chronic Cough, RCC）是一种持续超过8周且对常规治疗无效的咳嗽症状。近年来，针对难治性慢性咳嗽的随机对照试验中，安慰剂反应显著，为药物治疗效果的评估带来了复杂性。

为此，本期Lancet Respir Med杂志专门发表了一篇评论文章，将探讨安慰剂效应在难治性慢性咳嗽中的潜在机制、其对临床试验的挑战，以及如何通过试验设计优化来应对这些问题。

图 “安慰剂效应”及“安慰剂反应”的相关因素

安慰剂效应的机制

心理预期与神经生物学机制

安慰剂效应的核心在于患者对治疗效果的心理预期。研究表明，患者对治疗的期待可能激活大脑中的抑制性神经元，从而减少咳嗽冲动。神经影像学研究显示，健康个体在吸入辣椒素后，安慰剂能减少咳嗽欲望，这与大脑前额叶和顶叶活动的增加有关，这些区域通过下行通路抑制脑干的咳嗽反射。

回归均值与霍桑效应

难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率通常存在日间波动。在试验中，患者可能因基线咳嗽频率过高而被纳入研究，但后续评估中，咳嗽频率可能因随机波动而接近个体平均水平，这种现象称为“回归均值”。此外，“霍桑效应”也可能起作用，即患者因知道自己被观察而改变对症状的感知和报告方式，从而导致咳嗽频率的下降。

安慰剂效应对临床试验的挑战

药物疗效评估的干扰

安慰剂反应可能导致药物与安慰剂之间的差异缩小，从而降低药物显示优越性的可能性。例如，在某些试验中，安慰剂反应可能导致24小时咳嗽频率减少高达57%，这对药物的监管审批、样本量计算、试验成本和可行性提出了更高要求。

试验结果的可比性

不同试验中安慰剂反应的变异性可能使试验结果难以比较。例如，在gefaxipant的研发过程中，从2b期到3期试验，安慰剂反应从33%增加到57%，这增加了跨试验结果解读的复杂性。

应对策略：优化试验设计

基线评估的多点测量

为减少回归均值的影响，建议在试验中采用多次测量咳嗽频率的方法，以更准确地评估患者的基线状态。未来，24小时以上的咳嗽监测技术可能进一步提高基线数据的代表性。

中性信息传递与患者选择

研究人员应避免传递可能引发患者期待的暗示性信息，保持中立的沟通方式。此外，试验设计应严格筛选真正难治性慢性咳嗽的患者，以避免因自然病程或可识别病因导致的咳嗽缓解干扰试验结果。

探索生物标志物与神经机制

进一步研究安慰剂效应的神经生物学机制，例如通过神经影像学研究识别与前额叶活动相关的生物标志物，可能为试验设计提供新的方向。

未来研究方向

未来的研究应包括未治疗对照组，以区分安慰剂效应与疾病自然进程的影响。此外，探索影响安慰剂反应的上下文和设计因素，以及开发更精确的咳嗽监测技术，将有助于更科学地评估难治性慢性咳嗽的治疗效果。

总之，难治性慢性咳嗽的治疗研究中，安慰剂效应是一个不可忽视的因素。通过深入理解其机制并优化试验设计，我们有望更准确地评估新疗法的疗效，为患者提供更有效的治疗选择。

参考文献：1.Kum E, Hassan W, Satia I. Placebo responses in clinical trials of refractory chronic cough: mechanisms, challenges, and mitigation strategies. Lancet Respir Med. 2025 Apr;13(4):297-299. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00018-9. Epub 2025 Mar 12. PMID: 40088918.

来源：医脉通呼吸科一点号1