摘要：近年来，以血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）为代表的靶向治疗，为晚期RCC开创了全新治疗格局。作为最新一代VEGFR-TKI，阿昔替尼显著改善晚期RCC患者预后。然而，中高危不可切除或转移性患者仍长期面临治疗选择匮乏、生存获益有限的困境
近年来，以血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）为代表的靶向治疗，为晚期RCC开创了全新治疗格局。作为最新一代VEGFR-TKI，阿昔替尼显著改善晚期RCC患者预后。然而，中高危不可切除或转移性患者仍长期面临治疗选择匮乏、生存获益有限的困境。2025年4月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准阿昔替尼联合特瑞普利单抗用于中高危不可切除或转移性RCC患者的一线治疗——这一方案作为中国肾癌领域首个获批的一线靶免联合治疗方案，标志着我国RCC诊疗正式迈入靶免联合治疗全新时代。《肿瘤瞭望》特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院邹本奎教授、安徽医科大学附属宿州医院常宝元教授、尉氏县中心医院吕永辉教授、单县中心医院马勇教授、如皋市人民医院周江云教授，围绕RENOTORCH研究核心成果，从机制解析、指南推荐及全程管理等多维度深入探讨该靶免联合策略的在晚期RCC领域临床价值，以期为RCC精准诊疗实践提供参考。
常宝元教授：大家好，我是来自安徽医科大学附属宿州医院的常宝元医生。2025年4月22日，阿昔替尼联合特瑞普利单抗在我国获批用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗，成为中国肾癌治疗领域首个获批的一线靶免联合治疗方案，引领我国晚期RCC一线治疗进入靶免联合治疗时代。首先，请山东第一医科大学附属肿瘤医院邹本奎教授从机制角度分析，谈谈阿昔替尼联合免疫治疗在不可切除或转移性RCC治疗中如何能实现“1+1>2”的疗效？
邹本奎教授：大家好，我是来自山东第一医科大学附属肿瘤医院的邹本奎医生。以血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）为主的抗血管生成疗法已成为晚期RCC的标准一线治疗方案。随着免疫治疗时代的到来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法通过阻断程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）信号通路，进而克服肿瘤的免疫逃逸机制，在晚期RCC治疗中展现出显著的反应率与生存获益。
目前，包括晚期RCC在内的晚期肿瘤临床实践中，联合治疗策略已成为重要治疗手段，通过不同机制药物联合，可实现"1+1>2"甚至"1+1+1>3"的疗效。那么，从机制角度分析，阿昔替尼联合免疫治疗在不可切除或转移性RCC治疗中实现"1+1>2"的疗效，主要源于抗血管生成与免疫微环境重塑、免疫激活的正向协同，以及阿昔替尼独特的分子生物学特性。
联合治疗的正向协同效应机制
阿昔替尼作为高效高选择性的VEGFR-TKI，通过抑制VEGFR-1/2/3抗肿瘤血管生成[2]，改善肿瘤微环境的“缺氧-免疫抑制”状态。肿瘤血管生成会增强髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的活性，抑制先天抗肿瘤免疫，而抗血管生成治疗可减少MDSC并重塑TAM的免疫调节表型，从而重塑免疫微环境[1]。肾细胞癌已知是最具免疫应答性的实体瘤之一，具有多种免疫细胞的高度浸润[3]，免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞活性，让T细胞对肿瘤细胞进行识别杀伤，进而重启和增强内源性抗肿瘤免疫。二者联合，阿昔替尼改善的免疫微环境为免疫治疗创造了有利条件，促进免疫细胞对肿瘤的浸润与杀伤，形成正向协同效应[1]。
阿昔替尼分子特性驱动的协同增效优势
正如前面所提及的，相较于其他VEGFR抑制剂，阿昔替尼对VEGFR的抑制作用更为强效且具有更高的选择性，IC50值极低，在低药物浓度下，即0.1nM-0.3nM浓度下即可发挥抑制作用，在有效抑制肿瘤血管生成的同时减少对正常靶点的副作用[4]。这种高选择性使得阿昔替尼在激活免疫效应细胞功能上具有独特分子生物学特性，在调节免疫微环境时更具优势。可更精准地减少MDSC等抑制性细胞，重塑TAM表型，间接激活免疫效应细胞[5]。
其次，其药代动力学所展现的特征优势还可同时优化联合治疗的安全性。阿昔替尼激酶抑制谱较窄而效价和生物利用度较高，半衰期短，良好的吸收/分布/消除特征使其在临床实践中能更好地发挥作用，改善患者依从性，降低药物相关风险[6]，进一步保障了联合治疗的安全性和有效性，进而提高患者用药依从性，实现更强的协同抗肿瘤效应。
常宝元教授：感谢邹教授的分享，从邹教授的介绍中，我们可以看到从整体药物结构特征、药代动力学特征以及药物临床实践反馈多方面综合分析，阿昔替尼均为晚期RCC靶免联合治疗优选药物。从机制上来说，阿昔替尼作为高效VEGFR-TKI，能抑制肿瘤血管生成，减少髓源性抑制细胞、重塑肿瘤相关巨噬细胞，改善“缺氧-免疫抑制”微环境，加之免疫检查点抑制剂可通过阻断PD-1/PD-L1通路激活T细胞，二者形成正向协同。分子特性上，阿昔替尼对VEGFR选择性高、IC50低，能精准调节免疫微环境且副作用少；其药代动力学佳，半衰期短、生物利用度高，保障了联合治疗的安全性与有效性，最终实现“1+1>2”的疗效。阿昔替尼-特瑞普利单抗联合策略的获批基于RENOTORCH研究的积极成果，接下来，请尉氏县中心医院的吕永辉教授为我们解读下RENOTORCH研究设计、主要研究成果，并谈谈阿昔替尼靶免联合方案对不可切除或转移性RCC精准诊疗有何启示？
吕永辉教授：大家好，我是来自尉氏县中心医院的吕永辉医生。众所周知，临床医学的发展离不开医疗技术的进步，更离不开临床研究的贡献。既往我国RCC领域免疫治疗药物选择有限，使靶免联合策略在RCC领域临床实践面临着重重阻碍。阿昔替尼联合特瑞普利单抗的一线治疗适应症的获批，彻底打破了这一僵局。
本次阿昔替尼联合特瑞普利单抗在我国获批用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗，是基于RENOTORCH研究的积极研究结果，该研究是一项多中心、随机、开放、阳性药物对照的III期临床研究[7]，由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授担任主要研究者，在全国47家临床中心开展，是我国首个晚期肾癌靶免联合治疗的关键III期临床研究。
研究设计：国内首个晚期肾癌靶免联合Ⅲ期研究
研究共随机入组421例中高危的不可切除或转移性RCC患者，以1:1随机分配至特瑞普利单抗联合阿昔替尼组（n=210）或舒尼替尼组（n=211）接受治疗。主要研究终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、OS以及安全性等。研究设计严格遵循国际标准，选择舒尼替尼作为对照，既符合国内临床实践现状，又能直接与国际同类研究进行横向对比。
研究成果：靶免联合显著突破生存获益瓶颈
研究结果显示，经过14.6个月的中位随访，相较于对照组，接受阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗可将患者的中位无进展生存期（mPFS）从9.8个月延长至18.0个月（HR=0.65，P=0.0028），疾病进展或死亡风险降低35%。接受联合治疗的患者中位无进展生存期较对照组提升近１倍，患者获益显著。中位总生存期（OS）方面，对照组为26.8个月，靶免联合治疗组尚未达到，已观察到了明显的OS获益趋势，死亡风险降低39%（HR=0.61）。此外，相比靶向单药治疗，靶免联合治疗组患者的ORR显著更优（IRC评估的ORR为56.7% vs. 30.8%，P
RENOTORCH研究作为国内首个探索靶免联合方案用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，具有里程碑式意义。该联合方案通过医保政策覆盖实现了临床可及性的全面提升，在大幅降低患者治疗经济负担的同时，更以长生存获益为中高危晚期肾癌患者带来生存新希望，推动我国晚期肾癌治疗正式迈入精准化、个体化的靶免联合新时代。
常宝元教授：感谢吕教授的分享，RENOTORCH作为国内首个晚期肾癌靶免联合Ⅲ期研究成果显著，联合组中位PFS达18.0个月，较对照组（9.8个月）近乎翻倍，疾病进展风险降35%；ORR56.7%vs30.8%；OS获益显著，死亡风险降39%，安全性可控。该研究打破了当前晚期RCC治疗僵局，不仅推动我国晚期RCC精准诊疗进入靶免联合时代，更通过医保政策覆盖实现了临床可及性的全面提升，为中高危晚期RCC患者带来生存新希望。接下来，有请如皋市人民医院周江云教授结合临床实践经验谈谈，阿昔替尼联合免疫方案与其他指南推荐一线治疗方案相比有哪些不同？
周江云教授：大家好，我是来自如皋市人民医院的周江云医生。《2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南》[8]对低危患者更推荐单靶治疗，中高危患者I级推荐有靶免联合和单靶治疗方案。
疗效优势 —— 中高危人群显著获益
从临床研究数据来看，单靶治疗对中高危患者获益有限，对于IMDC分层中危RCC患者，单靶治疗中位PFS约为10个月，ORR仅约30%；对于IMDC分层高危RCC患者，单靶治疗中位PFS约为2~4个月，ORR仅约10%~20%[8]。在靶免联合治疗方案中特瑞普利单抗联合阿昔替尼的RENOTORCH研究入组人群全部是中高危患者，在人群基线并没有优势的情况下，mPFS高达18个月，ORR高达56.7%[7]，不论是PFS还是ORR数据均毫不逊色。聚焦在中高危人群上，阿昔替尼联合特瑞普利单抗获得《2025年CSCO肾癌诊疗指南》[9]I级推荐（1A类证据）首位。同时，阿昔替尼于2015年在国内获批晚期肾癌二线适应症，已经过十年临床使用时间验证，在安全性管理等多方面都积累了丰富的临床实践经验。
可及性优势 —— 本土化证据与医保政策双重赋能
在可及性层面，该方案作为国内首个获批晚期肾癌一线治疗的靶免联合方案，基于中国人群主导的RENOTORCH研究数据，更贴合中国患者特征。同时阿昔替尼作为国家医保乙类药品，联合已纳入医保的特瑞普利单抗后，整体治疗费用更低，且基层医疗机构药物供应广泛，结合医保双通道政策提升了治疗便利性。而且该方案安全性良好，相较于其他方案减少了因不良反应导致的停药成本，加之阿昔替尼临床应用超10年，在剂量调整与不良反应管理方面经验成熟，进一步优化了治疗性价比。
常宝元教授：感谢周教授的介绍，相较于单靶治疗，阿昔替尼联合特瑞普利单抗这种靶免联合策略，疗效优势显著。总体而言，阿昔替尼联合特瑞普利单抗凭借“高效协同疗效+本土化循证证据+医保可及性”的三重优势，成为更适合中国晚期肾癌患者的一线治疗选择。在疾病全程管理过程中，科学合理的随访策略不仅可以延长患者生存期，还能显著提升生活质量，从而改善整体预后。最后，有请单县中心医院的马勇教授结合临床实践经验，谈谈长期随访管理对于RCC患者疾病管理的重要性以及需要重点关注的随访要素及关键节点有哪些？
马勇教授：大家好，我是来自单县中心医院的马勇医生。随访是肾癌全病程管理中非常重要的一部分。早期肾癌患者术后随访有利于监测病情变化，更早发现肿瘤复发并及时干预处理，以提高患者总生存期。晚期患者随访一方面有利于早期识别药物的不良反应并及时进行干预，避免出现严重不良反应，提高患者生活质量，也可减少因不良反应停药进而影响药物治疗疗效。同时在疾病治疗过程中也需要定期动态评估肿瘤变化，评估药物的治疗疗效，有助于医生及时调整患者的治疗方案，延长患者的生存获益。随访管理的核心要素与关键节点需聚焦以下方面：
治疗前评估与知情教育
治疗前的患者评估是保障用药安全、减少不良反应和药物选择的关键环节，基本包括肿瘤评估、基本健康状况评估及不良反应专项基线评估三方面内容。肿瘤评估比如晚期RCC一线治疗前建议采用IMDC风险评估模型对患者进展死亡风险进行分层，为治疗方案制定提供依据；基本健康状况评估涵盖合并症、并发症、既往病史、药物治疗史、身体状况评分等，全面判断患者对治疗的耐受能力；不良反应基线评估包括血压、生化指标、甲状腺功能等，用于预判用药风险及后续剂量调整参考[2]。
治疗前的知情教育应包括治疗常见不良反应和随访节点要求，使患者充分了解治疗的疗效和安全性知识。在此基础上鼓励患者坚持药物治疗期间密切随访，实现患者端的疗效获益最大化[2]。
治疗期间随访与监测
现阶段，随访应按照患者个体化和肿瘤分期的原则。早期RCC肾部分切术后要求开始前2年每6个月一次，然后每年一次的随访频次，根治性肾切除术后随访频次更密集，开始前2年每3个月一次，然后6个月一次至术后5年，之后每年一次，随访内容包括实验室检查（血生化、尿常规等），腹部CT或MRI或至少腹部超声，胸部CT等。晚期RCC全身系统治疗期间，应每6~12周复查评估疗效，随访内容包括实验室检查（血生化、甲状腺功能等），可测量病灶部位CT或MRI等，脑转移患者需做头颅增强CT或MRI，骨转移患者需做骨扫描，小分子靶向药物治疗需监测心脏超声[8]。
常宝元教授：感谢马教授，从马教授的分享中我们可以看出，科学合理的随访对晚期RCC患者的生存很重要。对早期患者，术后随访可监测病情变化，早发现肿瘤复发并干预，提高总生存期；对晚期患者，随访能早期识别药物不良反应并干预以提升生活质量，同时动态评估肿瘤变化与疗效，助力及时调整治疗方案，延长生存获益。
总结
阿昔替尼联合特瑞普利单抗作为我国首个获批的晚期肾细胞癌（RCC）一线靶免联合治疗方案，凭借抗血管生成与免疫激活的正向协同机制，实现了“1+1>2”的疗效突破，显著改善中高危患者预后。RENOTORCH研究数据明确显示，该方案将中高危患者中位无进展生存期（PFS）延长至18.0个月，客观缓解率（ORR）高达56.7%，死亡风险降低39%，且安全性可控。依托“高效协同疗效、本土化研究证据、医保可及性”三重优势，该方案已成为《2025 CSCO 肾癌诊疗指南》中高危人群I级推荐（1A 类证据）的首选方案。同时，科学的随访管理是保障疗效的关键环节，为全程治疗效果筑牢基础。未来，随着个体化治疗策略的深入探索与基层规范化应用的推进，靶免联合方案有望进一步优化肾癌全程管理，持续为患者带来更持久的生存获益。
专家简介
邹本奎 教授
博士，主任医师，硕士研究生导师
山东第一医科大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任，泌尿系统肿瘤MDT专家
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会人工智能与机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会青年委员
全国卫生技术推广传承应用项目泌尿外科专业委员会委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会候任主任委员
山东省医学会泌尿外科分会委员
山东省医学会男科学分会青年委员
山东省医学会医院感染管理分会外科学组副组长
山东省医师协会高血压外科分会常委
山东省医师协会男科医师分会委员
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
山东省医学伦理学会泌尿肿瘤分会副理事长
山东省转化医学分会泌尿外科分会副理事长
山东省保健协会泌尿外科分会副主任委员
济南市劳动能力鉴定医疗卫生专家
《JCO中文版泌尿专刊》青年编委
《当代泌尿外科杂志》青年编委
常宝元 教授
主任医师 医学硕士
安徽医科大学附属宿州医院泌尿外科二病区主任
安徽省医学会泌尿外科分会 委员
安徽省医学会中西医泌尿男科学分会 委员
宿州市泌尿外科住培基地 教学主任
宿州市泌尿外科质控中心 主任
宿州市医学会泌尿外科分会 副主任委员
宿州市第二届好医生
宿州市医保基金会特聘专家
德国帕德博恩兄弟基金会医院访问学者
吕永辉 教授
肿瘤科主任
尉氏县中心医院 副主任医师
北京佑安医院肿瘤微创创新战略联盟委员
河南省抗癌协会肺癌青委会委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
开封市医学会肿瘤专委会理事
河南省抗癌协会肿瘤微创与综合介入专业委员会委员
中国医学救援学会影像分会介入学组委员
马勇 教授
医学博士，主任医师，硕士生导师，菏泽市有突出贡献的中青年专家，菏泽市拔尖人才。单县中心医院院聘副院长、泌尿外科主任。2019年度山东省优秀医师。
中华医学会县级人才培养计划腹腔镜培训基地特聘导师，中国性学会基层泌尿男科分会委员，山东省医学会泌尿外科分会委员，山东省医学会器官移植分会委员，山东省医师协会泌尿外科分会委员，菏泽市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会主任委员，菏泽市医学会男科分会主任委员，菏泽市医学会泌尿外科分会副主任委员，微创学会副主任委员。
周江云 教授
如皋市人民医院放疗科 副主任医师
南通市医学会放射肿瘤学分会委员
南通市医师协会肿瘤放射治疗分会委员
南通肿瘤防治联盟胃肠肿瘤委员会（放疗专业组）委员
南通市抗癌协会食管癌专业委员会委员
南通市抗癌协会泌尿男性生殖系统肿瘤专业委员会委员
参考文献：
1.Kuusk, T., Albiges, L., Escudier, B. et al. Antiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade in renal cancer. Angiogenesis 20, 205–215 (2017). https://doi.org/10.1007/s10456-017-9550-0
2.中国医促会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌分子靶向药物——阿昔替尼用药安全共识[J].现代泌尿外科杂志,2020,(11):958-963.
3.Yasser Ged, Martin H. Voss. Novel Emerging Biomarkers to Immunotherapy in Kidney Cancer[J], Therapeutic advances in medical oncology, 2021, 13
4.Escudier D B , Gore M .Axitinib for the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma[J].Drugs in R & D, 2011, 11(2):113-126.DOI:10.2165/11591240-000000000-00000.
5.Manuela T M, Jeanne C, Francois G, Laure H, Olivier H, et al. A Profile of Avelumab Plus Axitinib in the Treatment of Renal Cell Carcinoma[J], Therapeutics and Clinical Risk Management, 2022, 18: 683-698.
6.Fogli S, Porta C, Del Re M, Crucitta S, Gianfilippo G, Danesi R, Rini BI, Schmidinger M. Optimizing treatment of renal cell carcinoma with VEGFR-TKIs: a comparison of clinical pharmacology and drug-drug interactions of anti-angiogenic drugs. Cancer Treat Rev. 2020 Mar;84:101966. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101966. Epub 2020 Jan 17. PMID: 32044644.
7.X Q, Yan,M J, Ye,Q, Zou et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study.[J] .Ann Oncol, 2023, 35: 0.
8.《CSCO肾癌诊疗指南2024》. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.
9.《CSCO肾癌诊疗指南（2025 版）》. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.
来源：肿瘤瞭望