摘要：4月9日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的一个科学家团队开发出了一种全新的递送技术——ENVLPE，可将基因编辑系统以比先前更高的效率递送到活细胞中。
4月9日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的一个科学家团队开发出了一种全新的递送技术——ENVLPE，可将基因编辑系统以比先前更高的效率递送到活细胞中。
ENVLPE全称为“Engineered Nucleocytosolic Vehicles for Loading of Programmable Editors”，基于工程改造的非感染性病毒样颗粒（virus-like particles，VLP）开发。利用ENVLPE，研究人员不仅能够精确纠正失明小鼠模型的缺陷基因，还有望为过继T细胞疗法的开发带来突破。
包括CRISPR系统在内的现代基因编辑技术在治疗遗传性疾病方面具有巨大潜力。然而，将这些分子工具可靠地递送到靶细胞仍然是一个重大挑战。
“以前的病毒和非病毒递送系统，如AAV，LNP，以及其它的VLP，都很有价值，但也面临局限性，如递送效率及特异性有限，会导致免疫反应、存在基因组整合风险等。ENVLPE技术的诞生有望解决这些问题。”领导该研究的Dong-Jiunn Jeffery Truong博士说道。
知识卡：病毒样颗粒（VLP）系统具有多重优势，包括1）能够通过利用具有不同嗜性的已知病毒的多样性来调节VLP系统对细胞或组织选择性；2）VLP系统可以以核糖核蛋白（ribonucleoproteins, RNPs）的形式装载及递送基因编辑复合物，不会因病毒成分或持续的转基因表达而产生插入突变或激活宿主免疫反应的风险。
ENVLPE能够有效将碱基编辑器、先导编辑器等基因编辑工具高效递送到靶细胞中，其克服了早期系统的两个主要限制：引导RNA（gRNA，基因编辑系统的一部分）载荷的不稳定性，以及功能性基因编辑器的低效装载（先前的递送系统通常会装载一些部分装配的非功能性基因编辑器）。
ENVLPE的设计（来源：Cell）
“现在，ENVLPE不仅能确保装载完全装配的基因编辑器，而且还包含一个额外的分子屏障，保护编辑器最脆弱的部分在运输过程中不被降解（以Csy4遮蔽3 '暴露端，保护不稳定的gRNA）。这使得编辑器能够被安全地递送到靶细胞中，从而进行预期的DNA编辑。” Truong博士解释道。
以Csy4保护先导编辑gRNA（pegRNA）的3 '端提高了编辑效率（来源：Cell）
在这项研究中，科学家们在遗传性失明的小鼠模型中测试了ENVLPE系统。小鼠携带Rpe65基因的致残突变，该基因是视网膜中产生光敏分子所必需的，因此小鼠完全失明，对光没有反应。
将ENVLPE注射到视网膜下空间以纠正突变后，小鼠开始对光刺激作出反应。“恢复的程度令人震惊。这表明，ENVLPE系统在活体动物中具有真正的治疗潜力。”论文共同一作Julian Geilenkeuser说道。
与已有的系统相比，ENVLPE取得了明显更好的结果：对比系统需要10倍以上的剂量才能达到类似的效果。
利用ENVLPE在体外生成低免疫原性T细胞（来源：Cell）
ENVLPE还可能为过继T细胞疗法开辟新的可能性。这类疗法是从患者体内提取免疫细胞，再在体外对T细胞进行基因改造，使其能够特异性地识别和攻击肿瘤细胞。
该研究显示，当开发同种异体（通用型）过继T细胞疗法时，ENVLPE有助于靶向去除触发免疫反应的特定细胞表面分子。不同于个人定制的自体细胞疗法，通用型细胞疗法将更加容易获取，成本更低。
总结来说，这些研究结果突出了ENVLPE优越的编辑效率及治疗潜力。接下来，研究团队将借助自然界的多样性以及AI辅助蛋白设计，开发细胞或组织特异性递送系统。为了将ENVLPE推向临床应用，研究团队正在从制药行业的转化资助和合作伙伴中寻求后续资金。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00288-0
[2]https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/engineering-smart-delivery-for-gene-editors
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来源：雄鹰辉煌学