Neuron丨吴青峰团队发现下丘脑“燃脂开关”，提供减肥新靶点

摘要：肥胖及相关代谢疾病已成为全球公共卫生领域的重大挑战。根据《2024年世界肥胖地图》预测，到2035年全球超重或肥胖成人比例将突破50%。肥胖不仅意味着体重增加，更是II型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、精神性疾病、自身免疫性疾病及部分癌症的

肥胖及相关代谢疾病已成为全球公共卫生领域的重大挑战。根据《2024年世界肥胖地图》预测，到2035年全球超重或肥胖成人比例将突破50%。肥胖不仅意味着体重增加，更是II型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、精神性疾病、自身免疫性疾病及部分癌症的重要风险因素。从本质上看，肥胖源于能量摄入与能量消耗之间的长期失衡。现有干预手段如节食、运动或GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽等）虽能短期减重，但体重反弹仍难避免。这是因为在进化驱动下，饥饿环路会反向塑造神经连接，促使机体优先储存能量。突破当前治疗困境的关键，或许并不在“少吃”，而在于如何“多消耗”。因此，深入理解大脑对能量消耗的神经调控机制，寻找既能提升能量代谢又不抑制食欲的中枢“开关”，或可为肥胖治疗开辟全新路径。

2025年9月17日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰团队在

Neuron杂志发表题为Identification of a neural basis for energy expenditure in the mouse arcuate hypothalamus的论文，揭示了一个全新的能量消耗调控机制。下丘脑弓状核中存在一群 Crabp1 阳性神经元，能够根据环境温度、运动强度与光照变化灵活调节机体的能量消耗。研究团队还系统描绘了这些神经元的分子表达特征和上下游全脑连接图谱，为未来肥胖预防与治疗提供了新的潜在方向。同时，这一发现也为理解生活方式如何影响体重提供了神经科学依据。

研究之路：寻找新型代谢调控神经元

下丘脑弓状核是调控能量平衡的核心中枢，内含多种神经元类型。经典的黑素皮质素系统包括POMC和AgRP神经元，前者抑制摄食、促进能量消耗，后者促进摄食、抑制能量消耗，它们共同维持机体能量稳态。此外，弓状核中还有SST、TH、PNOC、NPY等促食神经元，以及BNC2、TRH、OXTR等抑食神经元。这些神经元通过复杂的神经递质和神经肽网络相互作用，灵活调控食物摄入与能量消耗，使机体能够根据短期营养状态和长期能量储备精准调整代谢。因此，深入解析弓状核中各类神经元的分子特性、结构和功能，对于理解能量稳态的神经调控机制至关重要。

基于此，研究者对下丘脑弓状核的发育谱系与成年核团进行了单细胞与单核转录组测序，鉴定出一群独特的GABA能神经元——Crabp1神经元，该群体不同于过去报道的所有弓状核神经元，缺乏胰岛素受体和瘦素受体的表达，但高表达五羟色胺受体和甲状腺素受体等。Crabp1基因在成年哺乳动物大脑中高度特异性分布于弓状核，这一发现为解析弓状核复杂的神经网络及其在能量稳态中的功能提供了新的切入点。

功能揭秘：Crabp1神经元是能量代谢“开关”

人体的能量消耗主要由三部分构成：静息能量代谢（约占60%–70%）、体力活动（15%–20%）以及适应性能量代谢（5%–10%）。其中，静息能量代谢是维持生命所需的“基础支出”，占比最大。体力活动相关的消耗则源于运动过程中产生的能量支出与热量释放。而适应性能量代谢则是机体在环境变化（如寒冷）时，为维持稳态而触发的产热反应。

功能学研究显示，Crabp1神经元调控机体能量消耗的各个组分：抑制它们会降低机体能量消耗并引发肥胖，伴随着运动水平降低、核心体温下降和棕色脂肪的适应性产热减弱。相反，激活它们可显著提升机体能量消耗，增加运动量、核心体温和棕色脂肪组织的产热。更为重要的是，长期激活还能抵抗高脂饮食诱导的肥胖。由此可见，Crabp1神经元宛如一个可调节的能量代谢“开关”，通过精确控制能量消耗来稳定体重。

结构和功能投射：“一对多”的投射模式

在神经环路中，“一对一”和“一对多”是两种神经元的投射模式。一对一指的是每个神经元群体只连接特定的下游靶区，每条投射通路独立工作，不向其他区域分支，类似单向通信的管道；而一对多则意味着同一群神经元可以通过侧枝投射，同时连接多个下游区域，实现多路协同调控。

研究团队通过病毒示踪和全脑成像，系统绘制了Crabp1神经元的连接图谱，由此鉴定出两群投射模式不同的Crabp1神经元。Crabp1神经元呈现出 “一对多”投射，以轴突侧枝的方式投射到下丘脑视前区（POA）、室旁核（PVN）、下丘脑旁核（LH）和背内侧核（DMH）等关键下丘脑核团。这种多线并行的网络结构，使Crabp1神经元能够同时参与运动调控、体温维持和产热等多个环节，从而提供更灵活、全面的能量消耗调控，为机体代谢稳态的维持提供神经基础。

在局部微环路上，Crabp1神经元对弓状核的AgRP神经元和结节核的GABA神经元没有任何功能性连接，仅对POMC神经元产生突触后抑制。

环境与神经元的对话：内部状态与外界信号调控能量代谢

下丘脑能够整合机体的内部状态与外部环境信息，从而调控行为模式，维持生命全程的能量稳态。例如，弓状核的AgRP和POMC神经元分别在饥饿和饱食状态下被激活，调控食欲；而POA和DMH神经元则在寒冷环境中响应，调节体温稳态。Crabp1神经元呈现出独特的功能特征：它们对饥饿或再进食刺激反应不明显，但在寒冷或运动条件下被特异性激活，驱动产热并增强能量消耗，满足生理需求。相反，长期光照会抑制Crabp1神经元活性，降低整体能量代谢，从而增加代谢疾病风险。这一效应很可能依赖于视网膜—下丘脑通路，将外界光信号转化为能量代谢调控指令。这一发现揭示了环境因素如何通过特定神经元调控能量消耗，为理解生活方式对代谢健康的影响提供了神经基础。

综合来看，这项研究揭示了Crabp1神经元作为大脑中可调节的“燃脂开关”，在能量消耗和体重稳态中的核心作用。同时，它也展示了环境因素和生活方式如何通过特定神经回路影响代谢健康。这一发现不仅丰富了对下丘脑能量调控网络的理解，也为针对肥胖及相关代谢疾病的精准干预提供了全新思路。

图1.弓状核Crabp1神经元调控机体能量代谢的神经机制

中国科学院遗传发育所吴青峰研究员与北京生命科学研究所曹鹏研究员为共同通讯作者。中国科学院遗传发育所博士生王婷、韩淑萍、王雅馨为共同第一作者。这项研究得到了多位专家的大力支持，包括华中科技大学苏州脑科学研究院的龚辉研究员、海南大学的李向宁研究员、复旦大学的许晓鸿教授、华中科技大学基础医学院的江漫教授，以及北京生命科学研究所的刘清华研究员。

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（*排名不分先后）