摘要:2022年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》更新后,既往非活动性HBsAg携带状态(IHC)人群被分为两部分,一部分是HBV DNA阳性,且< 2000 IU/mL的患者,被调整为“不确定期”,由于这部分患者疾病进展风险相对较高,因而可能需要抗病毒治疗。一部分是H
2022年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》更新后,既往非活动性HBsAg携带状态(IHC)人群被分为两部分,一部分是HBV DNA阳性,且
首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队前期在EASL2025大会摘要中发表了相关研究(相关链接),近期该研究成果在Virology Journal上正式发表,表明无论是HBV DNA阴性或阳性的既往IHC人群,总体存在显著肝损伤(G ≥ 2和/或F ≥ 2)的比例高达35.9%,其中HBV DNA阴性组发生显著肝损伤的比例显著高于HBV DNA阳性组(44.6% vs. 31.1%),提示这部分人群开展抗病毒治疗的必要性。
研究方法
多中心、回顾性研究,纳入2018年1月至2023年12月在北京佑安医院及合作的机构接受肝活检的231例初治IHC人群。纳入标准:HBsAg
研究结果
01患者基线
总体患者中男性占64.9%,中位年龄为43岁(IQR: 38 - 51),95.2%(220/231)≥ 30岁。中位ALT水平为 22.0 U/L(IQR: 16 - 29),65.4%(151/231)为低正常ALT水平。中位HBsAg水平为132 IU/mL(IQR: 21 - 401)。中位HBV DNA 水平为94 IU/mL(IQR: 0 - 449),35.9%(83/231)为HBV DNA阴性,HBV DNA阳性组中位HBV DNA水平为246 IU/mL(IQR: 112 - 786)。
HBV DNA阴性组与阳性组在性别、年龄、白细胞计数、HBsAg或ALT水平无显著差异,但HBV DNA阴性组LSM显著较高(6.1 vs. 5.3 kPa, P = 0.002),血小板水平更高(213 ± 57 vs. 187 ± 58, P = 0.001),非侵入性肝纤维化标志物(FIB-4和APRI)同样较高(P
在187例接受瞬时弹性成像(TE)检查的患者中,57.2%(107/187)患者有脂肪性肝病(FLD),CAP均值为259 ± 46 dB/m,中位LSM值为5.55 kPa(IQR: 4.53 - 6.7)。
患者基线
HBV DNA阴性IHC人群显著肝损伤和肝纤维的比例均显著高于阳性组
大部分IHC人群表现出轻度肝脏炎症(G1:81.8%,189/231),显著肝脏炎症(G ≥ 2)的占16.5%(38/231),其中包括G2(15.6%,36/231)和G3(0.9%,2/231),未检测到G4。相比之下,进展期肝纤维化(F ≥ 2)更为常见,占29%(67/231),包括F2(18.6%,43/231)和F3(10.4%,24/231),而轻度肝纤维化(F1)占56.3%(130/231)。
IHC的总体肝组织学病理情况
值得注意的是,总体患者中符合EHI定义(G ≥ 2和/或F ≥ 2)的占35.9%(83/231),而HBV DNA阴性组EHI的比例显著高于阳性组(44.6% vs. 31.1%; P = 0.04)。肝纤维化分期是导致EHI的主要因素,HBV DNA阴性组F ≥ 2的患者比例约为HBV DNA阳性组的两倍(42.2% vs. 21.6%,P P = 0.32),但差异无统计学意义。
按HBV DNA(A)和年龄(B)分组的IHC的肝组织学病理情况
03HBV DNA阴性状态与进展期肝纤维化相关,特别是在30岁以上的患者中
年龄分层分析,不同HBV DNA状态在年轻患者(在≥ 30岁患者(n = 220)中,HBV DNA阴性状态仍与EHI比例升高相关(44.9%[33/78] vs. 31.0%[44/142];P = 0.04),这主要是与肝纤维化有关(F ≥ 2:42.3% vs. 21.1%,P HBV DNA阴性状态与进展期肝纤维化相关,特别是在30岁以上的患者中。
年龄≥ 30岁IHC的肝组织学病理情况
在≥ 30岁IHC队列(占95.2%)中,31%(79/220)出现EHI。仅12.7%(10/79)的EHI患者符合NASH标准。多因素模型显示FLD状态与EHI无显著关联,表明肝纤维化主要由HBV引起而非脂肪性肝炎。
04建立IHC人群的显著肝损伤预测模型
多因素逻辑回归分析显示,男性(OR 3.37,P = 0.019)、HBV DNA阴性(OR 1.94,P = 0.054)、LSM(OR 1.33, P = 0.002)是EHI的潜在预测因素。LASSO回归分析后,最终预测模型纳入男性、HBV DNA阴性和LSM。EHI预测模型公式:logit(P)= -3.193 + 0.732 ×(男性) + 0.614 ×(HBV DNA阴性)+ 0.253 ×(LSM)。
逻辑回归分析年龄≥ 30岁IHC发生EHI的影响因素
在训练队列(n = 154)中,该模型表现出稳健的区分效能,受试者工作特征曲线下面积(AUROC)为0.747(95%CI:0.658 - 0.836)。内部验证队列(n = 66)进一步证实其预测的准确性较高(AUROC = 0.72, 95%CI: 0.58 - 0.86)。该模型较现有预测标志物显著优化:较AST/ALT比值绝对AUROC提高21.9%(DeLong检验,P = 0.008),较FIB-4提高25.8%(P = 0.002),较APRI提高19.5%(P = 0.011)。
模型预测,≥ 30岁男性HBV DNA阴性且LSM > 6.4 kPa组,发生EHI概率高达72.8%,显著高于≥ 30岁女性HBV DNA阳性且LSM
(A)LASSO回归分析不同预测因素;
(B)ROC曲线评估EHI的多种非侵入性诊断模型;
(C)训练队列与验证队列的ROC曲线;
(D)模型预测不同亚组的EHI发生概率
尽管当前国内指南未推荐IHC人群进行抗病毒治疗,但研究发现即使是HBV DNA阴性的IHC,仍有高达42.2%的比例存在显著肝纤维化(F ≥ 2),其比例甚至高于HBV DNA阳性者(21.6%)。所以仅凭HBV DNA水平来判断IHC人群的抗病毒治疗需求是不充分的,若未评估其肝组织状态,近半数患者可能会错失潜在的抗病毒治疗时机。
因此,对于IHC人群,尤其是30岁以上、存在显著肝纤维化进展者,积极抗病毒治疗以追求临床治愈是十分必要的。IHC通过聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)为基础的治疗可获得较高的临床治愈率,已有研究显示HBV DNA阴性的的IHC基于PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率可超过50%(相关链接一、二、三)。临床治愈后不仅能显著降低疾病进展风险,且复发率低。
参考文献:Ren S, Zheng S, Zhang X, et al. Reevaluating antiviral thresholds in HBV DNA-negative inactive HBsAg carriers: a multicenter histopathological analysis[J]. Virol J. 2025, 10: 22(1):235.
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来源:雨露肝霖