摘要：在追求更新、更好、更有效的新药价值创造中，全球医药产业似乎都陷入到类似于“超越披头士乐队”的难题中，百时美施贵宝以5大原则，展示了其提升研发成功率的底层逻辑。
在追求更新、更好、更有效的新药价值创造中，全球医药产业似乎都陷入到类似于“超越披头士乐队”的难题中，百时美施贵宝以5大原则，展示了其提升研发成功率的底层逻辑。
撰文| 顿河
提高研发成功率，加速新药上市进程，是全球所有创新药企必须直面的两大挑战，对于追求FIC与BIC的药企研发负责人更是如此。
2017年，Evaluate Pharma 报告数据显示，新药研发成功率仍在8%-10%之间，但海外药企研发一种新药的成本已经高达 40 亿美元。显然，技术的进步、工具的增加既没有减少新药研发成本，也没有提升新药研发效率。全球生物医药创新在“反摩尔定律”中越陷越深。
“所有新药都必须被证明比以前所有的药物都更好，这就使得临床试验的时间变得更长、成本更高”，百时美施贵宝执行副总裁、首席研究官Robert Plenge说，这一难题行业称之为“超越披头士乐队”。
但怎么办？有解吗？
或许，百时美施贵宝（以下简称“BMS”）正在应用的新药研发“5大原则”，可以为业界带来一些新视角。
BMS的5大原则，将疾病领域、技术优势以及内外部合作“串”起来，放在了统一的维度上去评估、决策，并通过环环推进，实现提升研发成功率，加速新药上市进程的目标。
“研发成功率与速度是我们的两个评价指标。在研发成功率上，我们希望能够翻一倍，从10%提升到20%。在研发速度上，我们正在缩短早期研究和开发阶段的时长，已减少近20%。”Robert Plenge表示。
百时美施贵宝执行副总裁、首席研究官Robert Plenge
贯穿从靶点发现到市场准入全流程
众所周知，BMS 重点聚焦在肿瘤学、血液学、免疫学、心血管疾病和神经科学这五大核心治疗领域，且目前60%的产品管线来自外部合作，同时在一些核心的治疗模态，比如靶向蛋白质降解、细胞疗法以及放射性药物上具有差异化优势。
5大原则从靶点发现开始，直至“以患者为中心”的市场准入，涵盖新药开发中的各个关键转折点，囊括基础的靶点研究、治疗模态与疾病机制的匹配、临床概念验证、临床开发、市场准入的全部环节。而前三个环节，一般被业界称为新药研发的“死亡谷”，其最大的挑战在于确定靶点的作用机理，并寻找到与之匹配的制剂模态，将靶点变成药物形态。
“明确人类生物学中的因果关系”与“治疗模态与疾病机制的匹配” 以及“临床概念的验证”是Robert Plenge认为克服以上挑战的方法。他相信，如果坚持这些原则，就有望提供高质量的药物，提高临床开发的成功率，并实现变革性药物的研发，让尽可能多的患者受益。
通常情况下，做靶点研究时，会将人类生物学和药理学相结合，观察一个靶点在蛋白质水平或核酸水平上的不同表达方式。虽然这种方法能够看到因果关系，但不能确定谁是因谁是果。
在Robert Plenge的描述中，“明确人类生物学中的因果关系”，就是要确定一个靶点会对人类生理产生的预期效果。与此同时，在确定预期效果的基础上，用BMS在靶向蛋白质降解、细胞疗法以及放射性药物等技术平台优势，为特定靶点筛选最适宜的治疗模态。
以BMS最近获批上市的全球首个靶向胆碱能受体的抗精神病药物KarXT为例。
KarXT是一种复方制剂，“KarXT中的X代表Xanomeline，这是药物中在大脑中起作用的部分；T代表Trospium，它是在脑外阻断副作用的部分。” Robert Plenge表示。
早在上个世纪90年代，在Xanomeline用于阿尔兹海默病的研究中发现，其对部分神经精神疾病有改善，这项研究明确了该药物在人类生物学中的因果关系。但同时发现，Xanomeline会对外周产生不良反应，这意味因果关系是异常的。20年来，研究团队一直在想办法解决这种异常，后来发现引入一种作用于外周的拮抗剂，可以阻断脑部之外的副作用，这就是将质量模态与分子机制进行了匹配，使原来不能成药的分子，成为了新药。
事实上，5大原则不止是BMS提升研发成功率与加快研发速度的技术理念支撑，同时也是内部协作机制的链接器，作为共同遵守的准则，推动BMS内部决策在统一理念框架下进行。
打通内部研发、外部合作的决策每一环
“这些原则是我们所有人在研发工作中所共同信奉的”，而且 Robert相信，“奉行这五大原则，让BMS拥有了在整个行业中最好的管线之一。”据悉，BMS目前正在推进的早期管线有30多个，并有望每年提交约10个新药临床研究申请。
快速推进丰富且多元化的管线，需要顺畅的内部组织管理配合。在BMS内部，围绕不同阶段在研项目的决策，共有两个委员会，一个是研究和早期开发委员会，由Robert和BMS首席医学官赫思鸣（Samit Hirawat）担任主席，“就哪些项目可以从研究阶段进入到早期开发做出决策”；另外一个是临床开发委员会，由Samit和首席商务官Adam Lenkowsky担任主席，“负责临床开发项目的决策制定。”在整个过程中，BMS的领导团队都会了解正在研究和开发的项目，并就这些项目的价值和质量提出意见，以确保可以听到多元化的声音，从而根据正确的意见做出合理的决策。
此外，Robert提及，因为“研发一款新药是一项非常复杂的工作，因此我们努力确保处于这个过程，各个环节的人，都能够对每一个环节有深入的了解”，所以“研究团队中有来自临床开发和商业化团队的成员。同样地，在临床开发的团队中也有来自研究以及商业化团队的成员。”
这一决策流程和5大原则，不仅针对内部自研项目，在外部合作项目中也同样适用。Robert表示：“5大原则有助于BMS决定，如何以及何时建立和开展合作。”
以备受中国医药产业关注的BMS与百利天恒子公司SystImmune就一款潜在的同类首创EGFRxHER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）所达成的合作为例，所有的研究工作都是由SystImmune完成，“他们发现了这两个靶点，并针对其构建相应的分子。”与此同时，SystImmune以ADC模态去匹配分子机制并做了早期的概念验证，“证明了在不同瘤种患者身上，这一药物都是有临床获益潜力的。”
按照5大原则，SystImmune已经完成了第1-3个原则的验证，所以“BMS和Systlmmune的合作，侧重考量了前3个原则，以便我们能够建立合作。” Robert分享时透露：“虽然这个项目还处于早期阶段，但我们看到了一些临床应答，这让我们对这款药物的潜力感到乐观。BMS和SystImmune的合作将充分发挥双方在实体肿瘤领域的专长，并共同判断哪些适应症和哪些患者群体，更有可能从这款药物中获益。”
此外，Robert认为，5大原则也助力了BMS“中国2030战略”的实现。
推动五大原则与“中国2030战略”加速实践
BMS在2020年推出公司的“中国2030战略”，这是一项对中国的医疗健康和创新做出的长期承诺，这一战略的目标与“健康中国2030”规划纲要是高度一致的。
BMS希望通过持续、全面实施这一战略，充分融入中国蓬勃发展的创新生态系统，成为“根植中国、源于中国”的创新领导者，把更多创新药物更快地惠及更多中国患者。
“中国2030战略”包括四个发展目标：一是让BMS核心治疗领域的创新产品或适应症更快地在中国获批上市；二是使上市产品或适应症最大化地实现患者可及；三是与中国创新生态密切合作，驱动本土创新，将中国创新惠及中国及全球患者；四是发展一支兼具国际视野和本土经验的创新人才队伍。
“在BMS的‘中国2030战略’中，我们希望扩大中国患者参与我们注册临床试验的人数，目标是让每一个临床试验都有中国患者的参与。这符合5大原则的第4、5原则，即加快临床开发，尽快将我们的创新药物带给尽可能多的患者。” Robert表示。
此外， BMS也在尝试在践行前三项原则时，将更多元的人群纳入发现性研究，“在不同人种中探索人类生物学中的因果关系”，“并在不同人种的患者间进行临床概念验证”，这其中包括中国患者。
以上举措，一方面得益于BMS对中国市场的重视，过去的四年中，BMS在中国上市了一系列FIC或BIC创新产品或适应症。这其中包括今年在中国上市的全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰胶囊，以及全球首款口服TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼片等。值得一提的是，今年10月，BMS的“免疫双子星”获国家药品监督管理局批准用于一线治疗MSI-H/dMMR 结直肠癌患者。这是O+Y的该适应症在全球的首次获批，标志着BMS在中国实现了药物新适应症的“全球首发”。另一方面则是源自中国生物医药创新能力的提升。“近年来，中国出现了越来越多的创新，覆盖到了很多治疗领域，涉及很多不同模态。而且这些创新不仅来自于医院、大学，也来自于企业和风险投资。这些创新非常有潜力被带到世界各地，造福更多患者。”
当然，无论是践行5大原则，还是推动实施BMS“中国2030战略”，Robert认为这些都离不开人才的加持，“BMS拥有业界最优秀人才，因为BMS所取得的所有成绩，都是由这些人成就的。”
一审| 黄佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
来源：E药经理人