摘要：近年来，癌症治疗取得了很大进展。免疫疗法是发展迅速、引人注目的领域它为患有各种实体瘤和血液系统癌症的患者提供了新的治疗选择。其中，TCR-T细胞疗法作为一种新型的过继性细胞免疫疗法，显示出巨大的应用潜力。
近年来，癌症治疗取得了很大进展。免疫疗法是发展迅速、引人注目的领域它为患有各种实体瘤和血液系统癌症的患者提供了新的治疗选择。其中，TCR-T细胞疗法作为一种新型的过继性细胞免疫疗法，显示出巨大的应用潜力。
关于TCR-T细胞疗法
T细胞是免疫系统的重要组成部分，它可以识别和杀死被病原体感染的异常细胞。T细胞通过其表面的T细胞受体（TCR）识别抗原。T细胞受体（TCR）是由α链和β链配对形成的异源二聚体。该受体与靶细胞表面上主要组织相容性复合物（MHC，称为人类白细胞抗原HLA）呈递的抗原肽相互作用，并通过诱导靶细胞凋亡介导T细胞的杀伤作用。
简而言之，T细胞天生就具有识别和杀死异常细胞的能力。这种能力取决于T细胞表面的T细胞受体（TCR），它可以检测细胞内蛋白质分解的肽片段，并将其呈现在细胞表面。这些肽类似于细胞的“内部状态报告”，揭示了细胞的内部情况。因此，当TCR识别MHC呈递的肿瘤抗原肽时，T细胞将被激活，从而杀死肿瘤细胞。
然而，癌细胞通常通过各种机制逃避免疫系统的识别和攻击。因此，TCR-T细胞疗法利用基因工程技术将能够特异性识别肿瘤抗原的TCR基因引入患者自身的T细胞中，使T细胞能够获得特异性识别肿瘤抗原的能力。修饰的T细胞在体外扩增和培养，然后重新融合到患者体内。这些TCR-T细胞可以识别并杀死表达相应肿瘤抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。
与传统T细胞相比，TCR-T细胞显示出更强的肿瘤特异性和杀伤活性。它们不仅可以识别肿瘤细胞表面的膜蛋白抗原，还可以识别细胞内抗原，这大大扩大了可靶向的肿瘤抗原的范围。
TCR-T细胞疗法的优势
1.TCR-T细胞可以特异性识别肿瘤抗原，并且对肿瘤细胞具有高靶向准确性。它们可以准确杀死肿瘤细胞，对正常组织的损伤很小。
2.与其他免疫疗法（如CAR-T细胞疗法）相比，TCR-T细胞不仅可以识别细胞外表面抗原，还可以靶向细胞内抗原。这拓宽了潜在肿瘤抗原的范围和免疫疗法的应用。
目前，TCR-T细胞疗法在肝癌、结直肠癌、肉瘤、肺癌、头颈癌和许多其他癌症类型中显示出令人鼓舞的信号。
MDG1011疗法在AML、MDS患者中实现完全缓解
9月11日，《Cancers》发表了靶向PRAME的自体TCR-T疗法（MDG1011）在复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤（MM）患者中的临床结果。
结果显示：有两名患者表现出不同持续时间的临床活性。复发急性髓系白血病（AML）伴髓外病变的患者C1P2在接受剂量水平1的试验药物（IMP）治疗后第28天达到完全缓解（CR）；
接受剂量水平3治疗的多系骨髓增生异常综合征（MDS）伴骨髓纤维化的患者C3P3完成了12个月的研究期，未进展为继发性急性髓系白血病。
多发性骨髓瘤（MM）患者C1P1报告的最佳应答为暂时性疾病稳定。
CD-TCR-001临床试验实现了许多预期目标：治疗的可行性超过60%，并且在三个测试剂量水平中未观察到剂量限制性毒性（DLT），且单次试验药物（IMP）输注总体耐受性良好，这些结果共同表明MDG1011在这些患者中应用具有安全性。
LioCyx-M004让肝癌患者生存期显著延长
近日，来恩生物创新mRNA编码TCR-T细胞疗法产品LioCyx-M004获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，开展治疗慢性乙型肝炎（CHB）的1b/2期临床试验（IND）。LioCyx-M004是一种自体T细胞疗法，通过mRNA编码表达靶向乙肝病毒表面抗原的TCR，赋予T细胞特异性识别并杀伤乙肝病毒感染肝细胞的能力。I期试验(NCT03899415)对8名晚期乙肝病毒(HBV)相关肝细胞癌患者进行研究，结果显示：中位总生存期（OS）为33.1个月，将近3年！患者1实现了持续27.7个月的部分缓解，肝脏肿瘤大小显著缩小。
由此可见，LioCyx-M004可有效延长乙肝病毒(HBV)相关肝细胞癌患者的生存期。
Lete-cel为晚期肉瘤患者带来长期生存获益
letetresgene autoleucel（lete-cel）是一种自体T细胞疗法。2025年1月21日，《Journal of Clinical Oncology》发表了TCR-T细胞产品letetresgene autoleucel（lete-cel）治疗晚期/转移性粘液样/圆细胞脂肪肉瘤的研究数据。队列1中2名患者达到部分缓解（PR），8名患者病情稳定（SD），中位总生存期（OS）为33.2个月。队列2中40%的患者肿瘤缩小或消失，4例患者肿瘤得到缩小，达到部分缓解（PR）状态，5例患者病情稳定（SD），1年生存率为90%，24和30个月的生存率均为51%。
该研究显示出lete-cel在人类白细胞抗原（HLA）/NY-ESO-1阳性晚期粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）中的临床前景。
TCR-T细胞疗法的限制
前面提到，TCR-T细胞疗法可以识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段，因此TCR-T细胞疗法的靶点范围更广。然而，TCR-T细胞疗法受MHC限制，依靠MHC呈递来识别靶标并激活T细胞功能。这些特点也是它的缺点。此外，目前这种疗法的成本非常高。例如，经美国食品药品监督管局（FDA）批准上市的Tecelra（Afami-cel）标价72.7万美元，折合人民币约522万。降低生产成本和提高可及性是确保TCR-T治疗可以使更多患者受益的关键。
结论
TCR-T细胞疗法作为一种新兴的癌症免疫治疗方法，具有独特的优势和巨大的应用潜力。尽管前路仍有荆棘，但随着科学研究的深入与技术的突破，相信这些问题将逐步得到解决。未来，TCR-T细胞疗法有望成为癌症治疗的重要手段之一，为癌症患者带来新的希望。
来源：康和源免疫之家
