Nature子刊：刘兴国/应仲富团队揭示线粒体未折叠蛋白反应抑制体细胞重编程中的多能性获得和间充质-上皮转化

摘要：线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种线粒体向细胞核的逆向信号通路，它在应对压力时促进线粒体功能的维持，在秀丽隐杆线虫的寿命延长中发挥着重要作用。然而，它在哺乳动物中的作用，包括其对发育或细胞命运决定的贡献，在很大程度上未被探索。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种线粒体向细胞核的逆向信号通路，它在应对压力时促进线粒体功能的维持，在秀丽隐杆线虫的寿命延长中发挥着重要作用。然而，它在哺乳动物中的作用，包括其对发育或细胞命运决定的贡献，在很大程度上未被探索。

2025 年 4 月 9 日，刘兴国/应仲富团队在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了

题为：The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming 的研究论文。

该研究揭示了 UPRmt 在多能干细胞命运中通过 c-Jun 调控组蛋白乙酰化，进而影响 MET 的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET）。这一发现进一步扩展了线粒体反向调控细胞核并调控细胞命运的研究领域。此外，该研究还证明了 UPRmt 通过增强EMT促进肿瘤迁移和侵袭，揭示了肿瘤治疗的潜在新靶点。

在这项最新研究中，研究团队发现，在小鼠胚胎成纤维细胞的体细胞重编程过程中，瞬时的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）会被激活。在多能性获得的早期阶段，研究团队观察到一种依赖于 c-Myc 的线粒体蛋白水解的短暂减少，同时伴有 UPRmt 的激活。UPRmt 通过 c-Jun 抑制间充质-上皮转化（MET），从而阻碍多能性的获得。

从机制上来说，c-Jun 增强乙酰辅酶 A 代谢酶的表达并降低乙酰辅酶 A 水平，从而影响 H3K9Ac 的水平，将线粒体信号传导与细胞的表观遗传状态以及细胞命运决定联系起来。c-Jun 还会降低 MET 基因上 H3K9Ac 的占有率，从而进一步抑制 MET。

这些研究结果揭示了线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）调节的间充质-上皮转化（MET）在多能干细胞可塑性中的关键作用。此外，还证明了 UPRmt 通过增强 EMT 促进癌细胞迁移和侵袭。

鉴于 EMT 在肿瘤转移中的关键作用，这些关于 UPR mt 与 EMT 之间联系的研究结果具有重要的病理学意义，并揭示了肿瘤治疗的潜在靶点。

Nature Metabolism期刊同期发表了题为：UPRmt controls the mesenchymal-to-epithelial transition 的新闻与观点文章。

文章指出，线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种在细胞经历线粒体应激时被激活的转录程序，有助于恢复蛋白质稳态并提高应激抵抗能力。刘兴国/应仲富团队的这项研究揭示，UPRmt在获得多能性期间控制着间充质-上皮转化（MET）。