摘要：司普奇拜单抗注射液（商品名：康悦达 ®）作为国内首个、全球第二个获批上市的靶向白细胞介素 - 4 受体亚基 α（Interleukin-4 Receptor Alpha, IL-4Rα）的人源化单克隆抗体（Humanized Monoclonal Antibo
司普奇拜单抗注射液（商品名：康悦达 ®）作为国内首个、全球第二个获批上市的靶向白细胞介素 - 4 受体亚基 α（Interleukin-4 Receptor Alpha, IL-4Rα）的人源化单克隆抗体（Humanized Monoclonal Antibody, mAb），其科研设计围绕 Th2 型炎症通路调控展开，在作用机制、临床疗效验证、药代动力学特征及免疫原性控制等方面形成系统性研究体系，为中重度特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, CRSwNP）等 Th2 型炎症相关疾病提供了精准治疗方案。
司普奇拜单抗的核心科研突破在于靶向 IL-4Rα 这一 “炎症枢纽”——IL-4Rα 是 IL-4 与 IL-13 两种 Th2 型关键细胞因子的共同受体亚基，二者通过与 IL-4Rα 结合形成功能性受体复合物（IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1 或 IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1），激活下游 Janus 激酶 - 信号转导与转录激活因子（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription, JAK-STAT）通路，最终介导嗜酸性粒细胞浸润、免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E, IgE）升高、上皮屏障损伤等炎症反应。
司普奇拜单抗通过以下机制实现抗炎效应：
竞争性结合阻断受体激活：其 IgG4 型抗体结构可特异性结合 IL-4Rα 的胞外结构域（Extracellular Domain, ECD），占据 IL-4 与 IL-13 的结合位点，阻止二者与 IL-4Rα 形成活性复合物，从源头切断 Th2 炎症信号传导；双细胞因子协同抑制：区别于仅靶向 IL-4 或 IL-13 的单靶点药物，司普奇拜单抗可同时抑制 IL-4 介导的 B 细胞活化（IgE 生成）与 IL-13 介导的上皮纤维化（如鼻息肉组织增生、皮肤角质层异常），实现 “一药双效” 的抗炎作用；低效应器功能设计：采用 IgG4 亚型并进行 Fc 段优化，显著降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）与补体依赖的细胞毒性（Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC），避免非特异性免疫损伤，提升临床安全性。司普奇拜单抗的临床研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，针对不同适应症设定严格的疗效终点，核心数据如下：
关键 III 期临床研究纳入 482 例 EASI（Eczema Area and Severity Index）评分≥16、IGA（Investigator's Global Assessment）评分≥3 的成人中重度 AD 患者，采用 “600mg 首剂 + 300mg 每两周皮下注射” 方案，主要终点为 16 周 EASI-75（EASI 改善≥75%）与 IGA 0/1（皮损完全清除或基本清除）率，结果显示：
短期快速起效：治疗 1 天即可显著降低瘙痒视觉模拟评分（Visual Analog Scale for Pruritus, VAS-P），较安慰剂组下降 37.2%；治疗 2 周 EASI 评分较基线下降 58.6%，全身皮损（包括面部、屈侧等难治疗部位）均实现显著改善；长期强效达标：治疗 52 周时，EASI-75 达标率达 91.3%，EASI-90（EASI 改善≥90%）达标率达 78.6%，实现 “双 9 可达” 的疗效目标；极低复发风险：52 周治疗期内复发率（EASI 较峰值改善回落≥50%）仅 0.9%，停药 8 周后复发率仍维持 0.9%，显著优于同类药物（复发率通常 5%-10%），提示其对炎症通路的深度抑制作用。III 期临床研究针对 216 例经鼻内镜证实为 CRSwNP、且对鼻用糖皮质激素应答不佳的患者，以鼻息肉评分（Nasal Polyp Score, NPS，0-8 分）、总鼻部症状评分（Total Nasal Symptom Score, TNSS，鼻塞、流涕、鼻痒、喷嚏四项，0-12 分）为主要终点，结果显示：
息肉体积显著缩小：治疗 12 周时，司普奇拜单抗组 NPS 较基线下降 3.2 分，安慰剂组仅下降 0.8 分，其中 62.5% 患者 NPS 降至 2 分以下（轻度息肉）；症状快速缓解：治疗 4 周时 TNSS 较基线下降 5.7 分，鼻塞症状改善最显著（下降 61.3%），且可减少患者的鼻窦手术需求（治疗组手术率 4.2% vs 安慰剂组 18.7%）；炎症标志物降低：治疗后患者血清嗜酸性粒细胞计数（Eosinophil Count）、呼出气一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide, FeNO）水平较基线下降 40%-50%，证实 Th2 炎症通路被有效抑制。II/III 期临床研究纳入 308 例对豚草、桦树等花粉过敏的 SAR 患者，以鼻部总症状评分（TNSS）与眼部总症状评分（Total Ocular Symptom Score, TOSS，眼痒、流泪、红肿、异物感四项，0-8 分）为核心指标，结果显示：
司普奇拜单抗的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）研究基于健康受试者与患者群体，通过群体药代动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK）模型分析，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征，为临床剂量设计提供依据：
吸收特征：皮下注射后，药物在 3-14 天达血药浓度峰值（Time to Maximum Concentration, Tmax），生物利用度（Bioavailability, F）约 75%-80%；中重度 AD 患者接受 “600mg 首剂 + 300mg Q2W” 方案时，12 周达稳态，稳态谷浓度（Steady-state Trough Concentration, Css,trough）均值为 52.3-55.2μg/mL，该浓度可维持对 IL-4Rα 的持续饱和结合（IC50 约 0.1μg/mL）；分布特征：表观分布容积（Apparent Volume of Distribution, Vd）为 3.64-6.73L，提示药物主要分布于血液循环系统，极少渗透至组织间隙，减少了非靶组织暴露带来的潜在风险。生物转化：作为人源化单克隆抗体，司普奇拜单抗在体内通过组织蛋白酶、溶酶体酶降解为小分子肽与氨基酸，无特定肝脏代谢酶（如 CYP450 酶）参与，避免了与其他药物的代谢性相互作用；消除途径：存在 “双途径消除” 特征 —— 低浓度时，主要通过 IL-4Rα 靶点介导的特异性清除（Target-Mediated Drug Disposition, TMDD）；高浓度时，靶点饱和后转为非特异性蛋白水解清除；患者群体中平均表观清除率（Apparent Clearance, CL/F）为 0.0246L/h，消除半衰期（Half-life, t1/2）为 12.9 天，支持 “每两周一次” 的给药频率；非线性 PK：血药浓度 - 时间曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）随剂量（75-600mg）增加呈超比例上升，提示低剂量时 TMDD 主导的非线性消除，因此临床选择 600mg 首剂以快速达到稳态浓度，后续 300mg 维持剂量以平衡疗效与安全性。PopPK 分析显示，体重是影响 PK 的主要协变量：体重 49kg（5th 分位数）患者的暴露量较 67kg（中位体重）患者高 41%-47%，体重 88kg（95th 分位数）患者暴露量低 37%-42%，但该差异未对疗效产生临床意义影响（EASI-75 达标率差异
治疗性单克隆抗体的免疫原性（产生抗药抗体，Anti-Drug Antibodies, ADA）可能导致疗效下降或不良反应增加。司普奇拜单抗通过人源化改造（人源序列占比 > 95%）、Fc 段去岩藻糖修饰等技术，降低免疫原性：
ADA 发生率低：AD 患者治疗 16 周时，ADA 阳性率仅 0.3%，52 周长期治疗时阳性率升至 2.7%，且所有 ADA 阳性患者均未检测到中和抗体（Neutralizing Antibodies, NAb），无疗效衰减或不良反应增加；无交叉反应：体外研究证实，司普奇拜单抗不与其他 IL-4R 家族成员（如 IL-4Rβ）或 IgG 亚型抗体发生交叉反应，避免了非特异性免疫激活。临床研究显示，司普奇拜单抗安全性良好，主要不良反应为轻至中度注射部位反应（发生率
结膜炎 / 角膜炎：发生率为 5.3%，显著低于同类 IL-4Rα 抗体（约 10%-15%），可能与司普奇拜单抗对眼部 IL-4Rα 的结合亲和力较低（KD 约 0.2nM vs 同类药物 0.05nM）有关，且多数患者经局部糖皮质激素治疗后缓解；哮喘患者的监测：合并哮喘的 AD 患者治疗期间，无需调整哮喘用药，停药后需监测哮喘发作风险（因 IL-4/IL-13 通路对气道稳态有一定调控作用），临床研究中哮喘急性发作率司普奇拜单抗注射液的科研设计围绕 “精准阻断 Th2 炎症通路” 展开，通过靶向 IL-4Rα 实现双细胞因子协同抑制，临床研究证实其在 AD、CRSwNP、SAR 中的强效、长效疗效，非线性 PK 特征支持 “首剂负荷 + 维持给药” 的剂量方案，低免疫原性与良好安全性进一步提升其临床应用价值。作为国内自主研发的 IL-4Rα 抗体，其科研成果不仅填补了国内 Th2 型炎症疾病生物制剂的空白，也为全球 IL-4/IL-13 通路调控药物的研发提供了中国人群的关键数据，推动了过敏性与炎症性疾病精准治疗的发展。
来源：医学顾事
