摘要：近期，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Padmanee Sharma团队发表了一项重要研究成果，他们通过体内CRISPR筛选，找到了一个能影响PD-1抑制剂疗效的关键因子，即磷脂酰丝氨酸合酶1（PTDSS1）。

*仅供医学专业人士阅读参考

在肿瘤治疗领域，如何提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，一直是科学家们研究的重点。

近期，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Padmanee Sharma团队发表了一项重要研究成果，他们通过体内CRISPR筛选，找到了一个能影响PD-1抑制剂疗效的关键因子，即磷脂酰丝氨酸合酶1（PTDSS1）。

具体来说，研究人员发现，PTDSS1的缺失不仅增强了肿瘤细胞对干扰素-γ（IFN-γ）的响应能力，还提升了抗原呈递水平（如MHC-I表达升高），使肿瘤细胞更容易被抗原特异性的CD8阳性T细胞识别和杀伤。此外，PTDSS1的缺失还改善了肿瘤微环境（TME），增加了肿瘤浸润CD8阳性T细胞的数量和iNOS阳性髓系细胞的频率。而遗传学和药理学干预实验也证实，无论是敲低PTDSS1，还是使用PTDSS1抑制剂，均能增强PD-1抑制剂的疗效，抑制小鼠肿瘤负荷，并延长小鼠的总生存期。

研究发表在Science Advances上[1]。

为了找到能增强ICI疗效的策略，研究人员选用了对免疫检查点抑制剂（ICI）应答不佳的MB49膀胱癌细胞系，并进行了一项体内CRISPR-Cas9基因敲除筛选，目的是寻找能增强PD-1抑制剂疗效的关键基因。

在筛选了2013个基因后，研究人员除了识别到了一些已知的与免疫治疗相关的基因（如抗原呈递基因B2m, H2-k1），以及已知的能与ICI发挥协同作用的基因（如Cdk4, Pikfyve）。还识别出了一个新的影响PD-1抑制剂疗效的关键基因，PTDSS1。

接下来，为了验证PTDSS1的功能，研究人员构建了PTDSS1敲低的MB49和B16F10细胞系，并在小鼠模型中评估其对PD-1抑制剂疗效的影响，结果发现，敲低PTDSS1能显著提升PD-1抑制剂的疗效（表现为小鼠肿瘤负荷减少，生存期得到延长）。

此外，研究人员还进行了药理学干预实验，结果发现，使用PTDSS1小分子抑制剂DS55980254，同样能增强PD-1抑制剂的疗效。不过值得注意的是，这种协同效果是通过影响免疫系统实现的（在免疫缺陷小鼠中未观察到类似协同作用）。

进一步，通过单细胞RNA测序等一系列实验，研究人员发现，PTDSS1缺失能增强PD-1抑制剂疗效是因为，PTDSS1的缺失显著增强了肿瘤细胞对IFN-γ的响应能力（如MHC-I表达升高），从而提高了肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被CD8阳性T细胞识别和清除。

此外，PTDSS1的缺失还改善了肿瘤微环境（TME），增加了肿瘤浸润CD8阳性T细胞的数量和iNOS阳性髓系细胞的频率，后者与更好的抗肿瘤免疫反应有关。

最后，为了证实PTDSS1靶点的临床转化价值，研究人员分析了人类癌症数据库（如TCGA）和已发表的临床试验数据，结果发现PTDSS1在多种癌症（如膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤等）中都存在高表达现象，且在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者队列中，PTDSS1高表达与更差的治疗反应和更短的生存期均显著相关。这也提示，PTDSS1不仅可作为一个功能性靶点，还可以作为预测PD-1抑制剂治疗效果的生物标志物。

总的来说，该研究发现，PTDSS1是影响PD-1抑制剂疗效的一个关键基因，其缺失不仅增强肿瘤细胞自身对IFN-γ的敏感性和免疫原性，还通过重塑TME（特别是诱导iNOS阳性髓系细胞）来协同增强抗PD-1疗效。此外，该结果也为未来开发PTDSS1抑制剂与PD-1抑制剂的联合免疫治疗策略提供了理论依据。

参考文献：

[1]Liu J, Herbrich S, Basu S, et al. Loss of PTDSS1 in tumor cells improves immunogenicity and response to anti-PD-1 therapy. Sci Adv. 2025;11(37):eadx8134. doi:10.1126/sciadv.adx8134

本文作者丨张金旭

来源：奇点肿瘤探秘