摘要：SMARCA4（BRG1）是ATP依赖性染色体重塑复合物家族成员，在细胞增殖及DNA损伤修复中发挥重要作用，正常组织均阳性表达，若发生缺失或突变可造成编码蛋白失活和复合物整体功能异常，导致肿瘤发生。
SMARCA4-概述
SMARCA4（BRG1）是ATP依赖性染色体重塑复合物家族成员，在细胞增殖及DNA损伤修复中发挥重要作用，正常组织均阳性表达，若发生缺失或突变可造成编码蛋白失活和复合物整体功能异常，导致肿瘤发生。
SWI/SNF复合物由3个亚基构成：ATP酶催化亚基SMARCA4（BRG1）/SMARCA2（BRM）；高度保守核心亚基SMARCB1（INI1、SNF5和BAF47）、SMARCC1（BAF155）和SMARCC2（BAF170）；功能特异性辅助亚基PBRM1（BAF180）和ARID1A（BAF250A）。
SMARCA4是一种多功能肿瘤抑制因子。其与癌症相关的功能包括但不限于结合BRCA1，调节MYC和sonic hedgehog基因表达，以及通过其在SWI/SNF染色质重塑复合体中的作用调节转录[1]。
SMARCA4缺失性肿瘤
SWI/SNF复合物的催化亚基和核心亚基在体细胞或胚系背景中发生缺失或突变可造成编码蛋白失活和复合物整体功能异常，导致肿瘤发生。核心亚基SMARCB1（INI1）突变已被熟悉，但催化亚基SMARCA4突变相对较为少见，除传统卵巢高钙血症小细胞癌（SCCOHT）外。
SMARCA4突变多见于一些高侵袭性肿瘤中，这些SMARCA4缺失性肿瘤可发生于多部位和多脏器。因瘤细胞分化原始，除SMARCA4等SWI/SNF复合物相关标志物外无特异性分化，易被误诊[2]。
SMARCA4缺失性肿瘤的临床特征
SMARCA4缺失性肿瘤包括了一组以失表达SMARCA4为共同特点的肿瘤性病变，可能起自多潜能干细胞。
可发生于不同部位，在临床表现、镜下形态、免疫表型和分子改变上有着各自的特点，多数病例为未分化或去分化肿瘤，但也可见于神经内分泌癌、腺癌和鳞状细胞癌（2%~10%）。
SMARCA4（BRG1）基因突变和蛋白表达
关于SMARCA4（BRG1）基因突变和蛋白表达，在WHO胸部肿瘤分类指南中在该癌种的诊断分子病理部分这样提及：基因测序可以证实SMARCA4突变的存在，但由于免疫组化检测在大多数情况下能够显示SMARCA4蛋白全部缺失，进而能够确诊SMARCA4缺陷型肿瘤，基因测序在诊断上并非必须的。
但是，基因测序也有助于阐明SMARCA4表达降低的意义，尽管SMARCA4免疫表达缺失，但由于一些测序方法的局限性，也可能导致突变检测不出。辩证性地解释了基因测序和蛋白表达的相互补充的关系[3]。
BRG1缺失的非小细胞肺癌临床病理特征
SMARCA4基因突变的64人队列中，61例患者携带突变，包含31例截短变异和30例错义突变，其余三例分别为缺失和剪切变异。其中29例（45%）患者发生了BRG1蛋白的缺失，在31例截短突变的患者中，26例患者发生了缺失，占比84%，而SMARCA4错义突变的患者中只有2例发生了缺失，占比6%，而剪切位置突变的2例中，1例发生了缺失，占比50%。
证实了BRG1蛋白缺失主要来源于截短突变或者剪切区域突变的类型。当蛋白表达免疫组化主观判定遇到困难时，SMARCA4基因层面的检测或许能够更准确地辅助评估[4]。
截断突变(即移码或无义突变)占42%的SMARCA4突变。8个样本携带两个或更多的SMARCA4突变。SMARCA4突变分布在整个基因中，涉及大多数结构域。
剪接位点突变占7% (n=236)的SMARCA4的改变。纯合缺失仅占SMARCA4变异的4% (n¼131)。在可以评估杂合性损失(LOH)的SMARCA4突变中，78%(2067例中的1616例)报道LOH，包括91%(786个中的714个)移码或无义截断突变。
胸部SMARCA4缺陷型肿瘤的治疗探索研究
复旦大学癌症中心今年发表的研究也证实相比单独化疗，免疫联合化疗在SMARCA4缺陷型肿瘤患者一线治疗中，无进展生存期的延长体现在IV期胸部未分化肿瘤患者（26.8个月 vs 2.73个月）和NSCLC患者（15.27个月 vs 3.93个月）以及客观缓解率上（71.4%vs 66.7%）。
另外，患者一线使用免疫治疗的总生存期要显著高于后线免疫或者非免疫治疗的患者（未达到 vs 15.84月，P=0.033）。表明SMARCA4缺陷型肿瘤应尽早使用免疫为基础的治疗方案[5]。
总结
从治疗角度而言，目前SMARCA4基因的靶向治疗尚未明确，但部分NSCLC常见驱动基因突变确实可能为患者带来获益，可考虑作为治疗选择；单独化疗疗效不佳，但免疫联合化疗在晚期患者被证明为一线使用的理想方案。
从检测角度而言，SMARCA4蛋白表达检测作为指南明确的确诊指标，而SMARCA4基因检测也能基于变异类型为患者带来预后指导，与蛋白表达相辅相成。而且，SMARCA4缺陷型肿瘤在基因组层面也具有广泛的罕见基因突变谱，同时与TMB-H的指标高度相关，鉴于此，分子检测通常需要较大的panel能够较好、较全地揭示基因突变和免疫疗效。
参考文献
[1] Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2341-2351.
[2] SMARCA4缺失性肿瘤的临床病理学特征
[3] WHO胸部肿瘤分类指南
[4] J Thorac Oncol. 2020;15(5):766-776.
[5] J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(11):8663-8671.
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来源：飞朔生物
