首例！不吸烟年轻木尘暴露者患肺癌，竟检出 ALK 重排

摘要：肺癌这病，在波兰不管是男是女，都是癌症里头夺走人生命最多的。肺癌类型不少，非小细胞肺癌（NSCLC）最常见，而腺癌又是其中占比最大的亚型。肺腺癌这东西，分子特征复杂得很，治疗起来难度不小。不过这些年，靠着分子诊断的靶向治疗，在肺癌治疗上有了不少亮眼的进展。就拿

肺癌这病，在波兰不管是男是女，都是癌症里头夺走人生命最多的。肺癌类型不少，非小细胞肺癌（NSCLC）最常见，而腺癌又是其中占比最大的亚型。肺腺癌这东西，分子特征复杂得很，治疗起来难度不小。不过这些年，靠着分子诊断的靶向治疗，在肺癌治疗上有了不少亮眼的进展。就拿那些有 ALK 基因重排的腺癌患者来说，第三代 ALK 抑制剂（比如 lorlatinib）就成了有效的治疗选择。

今天要说的是一个 39 岁男性患者的事儿。他因为呼吸衰竭进了医院，之前在木业干了好多年。病情发展得特别快，活着的时候没查出到底是啥病，最后还是通过尸检才确诊是肺炎型肺腺癌（PLADC），免疫组化检测还发现 ALK 蛋白表达异常。这可是文献里头一回报道，不吸烟的年轻木尘暴露患者出现 ALK 基因重排的病例。

先说说这个病例的情况。

这位 39 岁的男性，因为呼吸衰竭入院，近两个月来，呼吸困难和疲劳越来越严重。他一直在木业工作，从不抽烟。刚入院时，病情被评估为中重度。CT 检查显示双肺有广泛的间质性浸润影，还有好多个圆形气囊或者坏死区。因为他血红蛋白太高（19 g/dL），医生给他放了 400 mL 血。检查时能听到他肺里有啰音，叩诊是浊音，不发烧，炎症指标也正常。但入院第 2 天，他呼吸困难更厉害了，医生只好给他用高流量氧疗（HFNOT）。

本来想做支气管镜检查，可因为下叶支气管塌陷，没法做肺泡灌洗，只取到了支气管吸出物，结果查出有副流感病毒和念珠菌，还是没能确诊。之后，他的炎症指标一下子升得很高（白细胞 23,660/mm³，CRP 218.9 mg/L，IL-6 18.6 pg/mL），医生先用了克拉霉素、氟康唑，后来换成伏立康唑，还给他用了甲强龙 500 mg 冲击治疗。肿瘤标志物 CA19-9 升高，腹部超声查出有肝血管瘤，睾丸超声没什么问题。胸腹盆 CT 显示双肺磨玻璃影更严重了，右上肺组织被破坏，右肺门淋巴结肿大（16×13 mm），就像图 1（A-C）里那样，没有胸水，也没转移到其他地方。

病情恶化得特别快，血氧饱和度降到 84%，还咳血、呼吸急促，可炎症指标反而降了。医生又给了甲强龙 500 mg，先用无创通气（NIV），后来改成有创通气。插管后吸出好多血性分泌物，俯卧位通气也不管用，还得用升压药维持。最后没抢救过来，从出现症状到去世不到 3 个月，入院后 20 天就没了。

尸检发现双肺是弥漫性浸润性黏液性腺癌，淋巴管和血管都被侵犯了，组织学上是微乳头状和筛状亚型，还有肿瘤气腔播散（STAS）。免疫组化结果：CK7 阳性，TTF-1 和 Napsin A 阴性，ALK 蛋白表达异常（D5F3 抗体，Ventana），如图 2（A-C）。本来想做 FISH 检测看看 ALK 基因重排情况，可因为 DNA 降解，没查清楚。

再来说说这事儿的讨论。

肺癌是全球癌症死亡的头号原因，早期很难发现。这个患者就是因为病情发展太快，生前没确诊，直到尸检才发现有可能用靶向治疗。肺炎型肺腺癌（PLADC）是一种非阻塞性肺实变亚型，常见于吸烟的男性，症状是呼吸道问题和炎症指标升高。这个患者不抽烟，病情发展快，符合 PLADC 的情况。CT 上看有磨玻璃影、实变、胸膜牵拉、胸腔积液这些，容易跟感染弄混。而且他接触木尘，可能引起过敏性肺炎或间质性肺病，所以一开始没往肺癌上想。

ALK 基因属于胰岛素受体酪氨酸激酶家族，正常情况下在胚胎神经系统里有，出生后就慢慢少了。大概 4.5% 的 NSCLC 患者会有 ALK 重排，基本上都是年轻、不抽烟的腺癌患者。重排大多和 EML4 基因有关，形成融合蛋白后，会一直激活下游的信号通路（JAK-STAT、PI3K-AKT、MAPK/ERK 这些）。

ALK 抑制剂（ALKi）分三代：

第一代：克唑替尼（crizotinib），因为不容易进入中枢神经系统，效果有限；

第二代：阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）、色瑞替尼（ceritinib），可以用于一线治疗或者之前治疗没效果之后；

第三代：劳拉替尼（lorlatinib），一线能用，之前治疗没效果也能用，而且容易进入中枢神经系统。

现在推荐用 NGS 做分子检测，能同时查多个驱动基因突变。IHC 因为快、便宜，对样本质量要求不高，样本不好的时候也能用。

这个病例是头一回报道不吸烟的年轻木尘暴露患者有 ALK 重排。木尘暴露和 ALK 重排有没有关系还不清楚，得再研究研究。木尘里常有天然化学物质、霉菌、防腐剂这些，可能会一起起作用。木尘主要沉积在鼻腔和鼻窦，但细颗粒也能进入下呼吸道。

再分享一个大和米蕈在肺癌领域的病例。

有个 67 岁的男性患者，得了肺癌（鳞状细胞癌）和结核病（结核分枝杆菌）。治好结核病后，做了右肺下半部切除手术，把肿瘤切了。1 月接受放射治疗后出院。可到了 6 月，他又来看病，说右侧乳房疼，医生发现医生发现肿瘤已经扩散到右胸肋骨和全身骨骼。从 7 月开始，医生只能用缓释吗啡止痛。不过从 5 月底开始，他每天吃 3 克大和米蕈 LENTIN PLUS 1000LY 补充剂。原来肿瘤标志物 ICPP 是 16.8ng/ml，到第二年 6 月降到了 6.7ng/ml。疾病复发时 NK 细胞活性只有 9%，后来慢慢恢复到健康水平。

大和米蕈是一种专利米糠精华，是日本大和药品株式会社和美国加州医科大学 UCLA/Drew 的 M.Ghoneum 教授一起研发的。他们用专利技术分解高级日本米糠，做出了新一代免疫调节剂 ——Lentin Plus 1000 LY，能提高和维持患者的免疫力，有助于减轻化疗、放疗的副作用，改善食欲和体力，从而提高生活质量。