摘要：在我们人类乃至整个哺乳动物世界的情感图谱中，“母爱”无疑占据着最核心、最温暖的位置。我们习惯于将这种情感描绘成一种无私的、从母亲流向孩子的单向奉献。母亲的怀抱、哺乳和抚慰，共同构筑了婴儿最初的安全感。在这种经典的叙事中，婴儿似乎是一个被动的接受者，沐浴在爱的光
在我们人类乃至整个哺乳动物世界的情感图谱中，“母爱”无疑占据着最核心、最温暖的位置。我们习惯于将这种情感描绘成一种无私的、从母亲流向孩子的单向奉献。母亲的怀抱、哺乳和抚慰，共同构筑了婴儿最初的安全感。在这种经典的叙事中，婴儿似乎是一个被动的接受者，沐浴在爱的光辉中。然而，一个根本性的问题却常常被我们忽略：在这段至关重要的亲密关系中，婴儿仅仅是“爱的容器”吗？他们的大脑内部，是否也在进行着一场主动的、为了维系这段关系而精心编排的神经活动？
催产素 (Oxytocin, OT)，这个被冠以“爱的荷尔蒙”、“拥抱激素”等美誉的分子，长久以来被认为是成人世界中信任、共情和亲密关系的神经基石。它促进了母亲对婴儿的照顾行为，也维系了伴侣间的忠诚。但是，当我们把视角从给予爱的一方，转向接受爱的一方，那个看似无助的婴儿时，催产素的故事就变得模糊起来。在生命最初的这段敏感时期，催产素系统在婴儿的大脑中扮演着怎样的角色？它是如何塑造婴儿对母亲的行为，并最终影响其早期社会脑发育的？
9月11日，《Science》的研究报道“Oxytocin signaling regulates maternally directed behavior during early life”，为我们揭开了这层神秘面纱的一角。研究团队，通过一系列巧妙的实验设计和前沿的神经科学技术，将聚光灯投向了鼠崽的大脑。他们的发现表明，婴儿与母亲之间的情感纽带，远非单向的情感灌输，而是一场由催产素精心调控的、复杂的双向神经对话。这场对话，始于分离的焦虑，也贯穿于重逢的慰藉，其核心语言，竟是那些我们听不见的、高亢的“呢喃”。
想象一下，一只刚出生15天（P15）的鼠崽，它被短暂地与母亲和同窝的兄弟姐妹分开，独自在一个温暖但陌生的环境中待了3个小时。这段经历，在神经科学的语境中被称为“母婴分离” (Maternal Separation, MS)。当它再次被放回母亲身边时，会发生什么？
研究人员首先构建了一个巧妙的舞台来观察这场“重逢之剧”。为了排除母鼠自身行为的干扰，确保观察到的所有行为都完全由鼠崽主动发起，他们选择让鼠崽与一只被麻醉的母鼠重逢。这样一来，母鼠变成了一个被动的、但充满熟悉气味的“社交对象”。
实验结果清晰地勾勒出了一幅“渴望”的画面。与那些从未经历分离的“幸福”鼠崽（未分离组，Unseparated, US）相比，经历过3小时分离的鼠崽（母婴分离组，MS）在重逢后的10分钟内，表现出了强烈的母向行为 (maternally directed behavior)。它们紧紧地贴近母亲，在“母亲区域”（以母鼠身体为中心划定的一个圆形区域）内花费的时间显著更长。具体数据显示，未分离组的鼠崽在母亲区域停留的时间平均约为200秒，而经历过分离的鼠崽则停留了接近400秒，几乎翻了一番。这表明，短暂的分离经历，极大地增强了鼠崽在重逢时寻求母亲慰藉的动机。
更有趣的发现，来自那些人类耳朵无法捕捉的声音，超声波发声 (Ultrasonic Vocalizations, USVs)。鼠崽会发出高频率的叫声来表达痛苦、需求或社交意愿。研究人员发现，在与清醒母鼠重逢的初期，分离组的鼠崽发出的USVs频率远高于未分离组，尤其是在它们靠近母亲时。这阵“声音的风暴”似乎是它们在用尽全力呼唤：“我回来了，我需要你！”
然而，更有深度的发现隐藏在这些叫声的细微差别中。研究人员利用复杂的算法，对数千次USVs的声学特性（如频率、带宽）进行了无偏见的聚类分析，发现这些叫声可以被清晰地分为三类：
1. 窄带高频 (Narrow-High)：频率高，带宽窄，像一声声尖锐而清晰的呼唤。
2. 复杂型 (Complex)：频率和带宽变化多端，声音听起来更“嘈杂”。
3. 窄带低频 (Narrow-Low)：频率低，带宽窄，听起来更像是一种平和的“呢喃”。
令人着迷的是，不同类型的叫声与鼠崽的具体行为状态紧密相关。研究发现，在鼠崽接触并吸附到母鼠乳头（这是寻求慰藉和营养的关键行为）之前，它们发出的叫声主要是“窄带高频”型。这仿佛是一种急切的、目标明确的信号，意在吸引母亲的注意并建立身体连接。而一旦成功吸附到乳头，鼠崽的叫声模式就会发生转变，“窄带低频”型的USVs变得更为普遍。这种声音上的转变，可能标志着鼠崽从“寻求”状态切换到了“满足”状态。
这些细致入微的行为学观察，为我们提出了一个深刻的问题：是什么样的神经机制，在幕后指挥着这场从分离焦虑到重逢慰藉的行为交响乐？又是什么力量，在精确地“调制”着鼠崽发出的不同“声符”？研究人员的直觉，将他们引向了那个古老而强大的分子——催产素。
如果说催产素是这场剧目的导演，那么它的指挥部位于何处？哺乳动物大脑中，一个名为下丘脑 (hypothalamus) 的古老脑区，是催产素的主要生产基地。其中，室旁核 (paraventricular nucleus, PVN) 和视上核 (supraoptic nucleus, SON) 的神经元是合成和释放催产素的“工厂”。研究人员假设，母婴分离这段强烈的社会情感体验，一定会在这两个区域的催产素神经元上留下烙印。
为了验证这一猜想，他们首先使用了一种经典的神经活动标记技术，c-Fos蛋白染色。c-Fos是一种“即早基因” (immediate early gene) 的产物，当一个神经元被激活后，细胞核内的c-Fos蛋白水平会在短时间内迅速升高。因此，检测c-Fos就像是在神经元上寻找“刚刚工作过”的证据。
实验结果与预期完全一致。在经历了2小时母婴分离的鼠崽大脑中，其PVN和SON区域内，表达催产素的神经元（OT neurons）同时也被c-Fos“点亮”的比例显著升高。相比于未分离的鼠崽中大约只有5%的催产素神经元被激活，分离组的这一比例跃升至25-30%之间。这强有力地证明了，母婴分离确实特异性地招募了下丘脑的催产素系统。更有说服力的是，当分离后的鼠崽与母亲在自己的窝里重逢1.5小时后，这种高水平的激活状态又会回落。这表明，催产素神经元的激活，是与“分离”这一负性社会状态紧密相关的，而“重逢”的积极社会互动则能使其平息。
c-Fos染色如同拍摄一张照片，它能告诉我们“谁”在工作，但无法展现工作的“动态过程”。为了实时捕捉催产素神经元的活动节律，研究人员采用了更先进的光纤记录技术 (fiber photometry)。他们通过基因工程手段，在鼠崽的PVN催产素神经元中表达了一种名为GCaMP8s的钙离子指示蛋白。这种蛋白在神经元兴奋、细胞内钙离子浓度升高时，会发出更强的荧光。通过一根植入大脑的微型光纤，研究人员可以实时监测这群神经元的“兴奋之舞”。
光纤记录的结果令人惊叹。当鼠崽从熟悉的家笼被转移到分离笼的那一刻，其PVN催产素神经元的活动水平便开始持续攀升，并在整个3小时的分离期间维持在高位。更精细的分析揭示了一个关键的时间关联：在鼠崽发出一连串USVs之前的几秒钟，催产素神经元的活动便开始“爬坡”，在叫声发出的瞬间达到顶峰，然后迅速回落。这种精确到秒级的同步性，为“催产素调控鼠崽叫声”这一假说提供了强有力的相关性证据。它告诉我们，催产素神经元不仅在分离期间被“唤醒”，而且它们的每一次“脉冲式”兴奋，都可能是一次USV呼叫的前奏。
至此，线索已经非常清晰：鼠崽在与母亲分离时，大脑中的催产素系统会被激活，而这种激活与它们发出的求救信号，USVs，在时间上高度同步。但这仍然只是相关性。要证明催产素是“因”而不是“果”，研究人员必须进行下一步：主动干预这个系统，看看会发生什么。
要验证催产素的“必要性”，最直接的方法就是暂时阻断它的信号通路。研究人员使用了一种名为OTRA (Oxytocin Receptor Antagonist) 的药物。顾名思义，这种药物可以特异性地占据催产素受体 (OTR) 的位置，让催产素分子即使被释放出来，也“无处可去”，从而有效地“切断”了催产素的信号热线。
在进行3小时的母婴分离之前，研究人员为一部分鼠崽注射了OTRA，而另一部分则注射了无害的生理盐水作为对照组。分离结束后，所有的鼠崽都与麻醉的母鼠重逢。
结果正如预期的那样，切断催产素信号，深刻地改变了鼠崽的母向行为。最显著的变化发生在乳头吸附行为上。对照组的鼠崽在重逢后会积极地寻找并长时间吸附在母鼠的乳头上，而注射了OTRA的鼠崽，其累计吸附乳头的时间显著减少。这表明，完整的催产素信号，对于鼠崽在重逢时建立这种关键的亲密身体接触是必不可少的。
更有趣的变化，再次出现在了USVs上。虽然注射OTRA并没有改变鼠崽发出USVs的总量，但它彻底打乱了叫声的“规则”。还记得吗？在正常的鼠崽中，吸附到乳头这一行为会显著抑制USVs的发出，特别是“窄带高频”型的求救信号。这是一种符合逻辑的适应性行为：一旦需求得到满足，求救信号就应该停止。然而，在OTRA处理过的鼠崽中，这种“规则”消失了。无论它们是否吸附在乳头上，其发出USVs的频率都差不多。吸附行为不再能有效地“安抚”它们的叫声。
这个发现至关重要。它揭示了催产素的一个更深层次的功能：它不仅仅是驱动行为的“油门”，更是一个精密的“情境协调器”。它帮助幼崽的大脑根据当前的身体和社会信号（“我是否已经和母亲建立了安全的身体接触？”），来适当地调整自己的沟通策略（“我是否还需要继续大声呼救？”）。当这条“热线”被切断，鼠崽的行为就变得“盲目”了，无法根据情境做出恰当的调整。
然而，药理学干预就像是使用一把大锤。药物注射到体内后，会影响全身所有的催产素受体，而且其作用时间长，无法精确到特定的行为窗口。研究人员面临一个更尖锐的问题：催产素是在“分离期间”发挥关键作用，还是在“重逢期间”？或者两者都有？要回答这个问题，他们需要一把更锋利、更精准的手术刀。这把手术刀，就是光遗传学 (optogenetics)。
光遗传学允许研究人员利用光来控制特定类型神经元的活动，其精度可以达到毫秒级别。传统的"光遗传"学技术通常需要一根光纤植入大脑，这对于研究微小、自由活动的鼠崽来说，是一个巨大的技术挑战。光纤的拖拽会严重干扰它们自然的社会行为。
为了克服这个障碍，研究团队开发并应用了一套巧妙的、无线的、经颅的光遗传抑制方案。这个方案的核心，是一种名为eOPN3的新型光敏蛋白。eOPN3是一种抑制性视蛋白 (inhibitory opsin)，当被特定波长的光激活时，它能有效地“沉默”所在的神经元。eOPN3最突出的优点在于，它对低能量的红光极其敏感。
为什么选择红光？因为红光相比于传统的蓝光或绿光，具有更强的组织穿透能力。这意味着，光线可以穿过鼠崽薄薄的头皮和颅骨，到达大脑深处的下丘脑PVN区域，而无需开颅手术。
研究人员设计了一套精巧的手术流程：他们在P12-P13的鼠崽颅骨上，植入一个直径5毫米的微型透明“玻璃窗”。这个小窗为外部光源提供了一个清晰的通路。然后，他们通过病毒载体，将编码eOPN3蛋白的基因精准地投递到OT-Cre鼠崽的催产素神经元中。这样一来，只有催产素神经元会表达这种“光控开关”。
在进行行为实验之前，研究人员必须严格验证这套“无线遥控器”的有效性。他们通过一系列体外和在体实验证明：
在体外脑片上，用微弱的红光照射表达eOPN3的催产素神经元，可以迅速并可逆地抑制它们的电活动。
在麻醉的鼠崽中，通过颅骨上的“小窗”进行红光照射，可以显著降低因生理盐水负荷（一种诱导催产素神经元强烈激活的经典方法）而引起的c-Fos表达。数据显示，在对照组（表达无功能的绿色荧光蛋白EGFP）中，超过60%的催产素神经元被激活，而在表达eOPN3并接受光照的鼠崽中，这一比例被抑制到了约30%。
这些验证实验的结果令人信服，表明这套无线、经颅光遗传系统，是一把功能强大且安全可靠的“手术刀”。现在，研究人员终于可以利用它，来回答那个最核心的问题：在母婴分离的那3个小时里，催产素神经元的活动，究竟对后续的重逢行为意味着什么？
实验设计至此变得异常清晰和优雅。研究人员让表达eOPN3的鼠崽（实验组）和表达EGFP的鼠崽（对照组）都经历3小时的母婴分离。关键之处在于，仅在这3小时的分离期间，他们会通过一个放置在分离笼上方的定制LED红光阵列，对鼠崽进行持续的光照，从而特异性地“沉默”它们大脑中的催产素神经元。分离结束后，光照停止，eOPN3开关“弹回”，催产素神经元恢复正常功能。然后，这些鼠崽被带去与麻醉的母鼠重逢。
这个实验设计的巧妙之处在于，它将催产素系统的功能扰动，严格限定在了“分离”这一个时间窗口内。在“重逢”期间，鼠崽的催产素系统是完好无损的。因此，任何在重逢时观察到的行为异常，都必然是由于“分离期间催产素信号缺失”所导致的“后遗症”。
实验结果带来了本次研究中最深刻、也最令人意外的发现。
首先，研究人员观察了非声音类的母向行为，比如之前提到的乳头吸附。令人惊讶的是，实验组和对照组之间没有任何区别。那些在分离期间催产素神经元被沉默的鼠崽，在重逢后依然能积极地寻找母亲、花同样多的时间吸附在乳头上。
这一发现颠覆了人们对催产素功能的传统认知。它表明，在生命早期的这个特定情境下，催产素在分离期间的活动，并非是后续亲密身体接触（如乳头吸附）的必要条件。换句话说，它似乎不是一种普适的“社交黏合剂”，缺乏它并不会让鼠崽变得“不合群”或失去对母亲的物理亲近动机。
那么，被沉默的信号到底影响了什么？答案再次指向了那些高频的“呢喃”。
研究人员发现，分离期间的催产素神经元沉默，严重扰乱了鼠崽在分离和重逢时的声音沟通行为。
在分离期间，对照组的鼠崽随着时间的推移，其USVs的发出率会自然下降，尤其是在后一个半小时。这可能是一种能量节省的适应性策略。然而，实验组的鼠崽则持续地以高频率发出叫声，没有表现出这种自然的衰减。
更关键的是在重逢时，对照组的雌性鼠崽发出了大量的USVs，而实验组的雌性鼠崽（即分离时OT神经元被抑制的）发出的USVs数量显著减少。
为了更全面地评估行为变化，研究人员对重逢时的多项行为指标进行了主成分分析 (Principal Component Analysis, PCA)。结果发现，所有的非声音类行为（如靠近母亲的时间、进入母亲区域的次数等）都聚集在第一个主成分（PC1）上，而所有与USVs相关的声音类行为则聚集在第二个主成分（PC2）上。惊人的是，光遗传操作对PC1没有任何影响，却显著地改变了PC2的分布。
这个结果的含义是明确而深刻的：在母婴分离期间，下丘脑催产素神经元的激活，其主要功能不是为了在重逢时驱动普遍的社交亲近行为，而是为了“预备”和“校准”声音沟通系统。它就像一位乐队指挥，在演出（重逢）开始前，确保每一位乐手（负责发声的神经回路）都处于最佳状态，能够在需要时奏出最合适的乐章。当这位指挥在后台（分离期间）缺席时，整个乐队虽然还能上台，但其演奏（声音沟通）却变得杂乱无章、失去了应有的强度和节奏。
更有趣的是，这种对声音沟通的影响表现出了显著的性别差异。在重逢时，光遗传操作主要影响了雌性鼠崽的USVs，而雄性鼠崽则不受影响。这暗示着，在生命早期，催产素系统调控社交行为的神经回路可能已经存在性别二态性，为成年后更为复杂的、性别差异化的社会行为埋下了伏笔。
这项研究，不仅照亮了鼠崽大脑中催产素神经元的活动，更照亮了我们对早期亲密关系本质的理解。它将我们从“母爱是单向的”这一传统叙事中解放出来，为我们描绘了一幅更复杂、也更迷人的双向神经对话图景。
这项工作的贡献是多方面的：
首先，它重新定义了催产素在生命早期的角色。它不再仅仅是成人的“信任分子”，也不仅仅是母亲体内的“泌乳激素”。在婴儿的大脑中，它是一位至关重要的“沟通协调员”。它的作用是动态的、具有情境依赖性的。在分离的压力下，它被激活，不是为了直接驱动后续的身体接触，而是为了给即将到来的社会互动，尤其是通过声音进行的情感和需求表达，做好神经准备。这种“预备”功能，揭示了大脑在处理社会信息时，具有令人惊叹的前瞻性和适应性。
其次，这项研究巧妙地将不同的行为模块（声音沟通 vs. 物理亲近）与特定的神经活动窗口（分离期 vs. 重逢期）解耦，展示了神经系统功能的高度特异性。催产素系统并非一个“万金油”式的大脑模块，它的每一次激活，都有着精确的目标和功能。这对于我们理解大脑如何以模块化的方式组织复杂的社会行为，提供了宝贵的范例。
最后，从技术层面看，这项工作开发的无线、经颅光遗传学方法，本身就是一项重大的技术进步。它为研究清醒、自由活动的幼年动物的神经环路功能，打开了一扇全新的大门。未来的研究可以利用这一平台，去探索更多在发育关键期塑造社会行为的神经机制，这对于理解自闭症谱系障碍 (ASD) 等神经发育性疾病的病理机制，可能具有深远的意义。
当我们再次凝视一个婴儿时，我们看到的或许不再仅仅是一个被动的、等待被爱的生命。在他的每一次啼哭、每一次呢喃背后，可能都隐藏着一场由催产素等神经调质精心编排的大脑交响乐。这场音乐会，是为了与生命中最重要的人，母亲，建立最深刻、最有效的连接。
爱，原来不仅是温暖的怀抱，更是一场精准、动态、跨越大脑的对话。而科学，正在帮助我们学会聆听这场对话中最微弱、也最动人的声音。
参考文献
Zelmanoff DD, Bornstein R, Kaufman M, Dine J, Wietek J, Litvin A, Abraham S, Cohen S, Atzmon A, Porat I, Yizhar O. Oxytocin signaling regulates maternally directed behavior during early life. Science. 2025 Sep 11;389(6765):eado5609. doi: 10.1126/science.ado5609. Epub 2025 Sep 11. PMID: 40934325.
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来源：生物探索一点号1
