摘要：近日，《科学进展》（Science Advances）发表一项突破性研究：通过单细胞多组学与空间组学技术，首次系统解析了1型糖尿病（T1D）进展过程中胰腺各细胞类型的基因调控网络，揭示了β细胞异常抗原呈递、干扰素信号激活等关键致病机制，并为开发靶向疗法提供了全

近日，《科学进展》（Science Advances）发表一项突破性研究：通过单细胞多组学与空间组学技术，首次系统解析了1型糖尿病（T1D）进展过程中胰腺各细胞类型的基因调控网络，揭示了β细胞异常抗原呈递、干扰素信号激活等关键致病机制，并为开发靶向疗法提供了全新方向。这项由加利福尼亚大学圣迭戈分校团队主导的研究，覆盖了从健康人群到糖尿病患者的多阶段胰腺组织样本，为理解1型糖尿病（T1D）的“从免疫启动到β细胞摧毁”全链条提供了细胞层面的分子地图。

胰腺细胞类型特异性基因表达图谱

研究背景：1型糖尿病的难点与技术突破

胰腺细胞类型特异性可及染色质图谱

核心发现：细胞类型特异性的基因调控网络与疾病驱动路径

1型糖尿病进展过程中胰腺细胞类型特异性基因表达变化

1. 胰腺细胞全景图：不同阶段的细胞组成与功能重塑

研究首先绘制了胰腺细胞的高分辨率图谱，识别出12种主要细胞类型（包括β细胞、α细胞、腺泡细胞、导管细胞、免疫细胞等）及其亚型。例如，腺泡细胞被细分为基础型、高酶活性型、信号响应型等，每种亚型具有独特的基因表达特征。

通过空间转录组学，研究进一步揭示了细胞在胰腺组织中的邻居关系——如β细胞常与导管细胞、免疫细胞形成内分泌微环境，而腺泡细胞则围绕血管分布。值得注意的是，T1D患者中，β细胞数量显著减少（近期发病患者残留约0.93%，健康人群为1.5%），且其所在的内分泌微环境结构发生明显改变；同时，免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）的浸润区域扩大，提示局部微环境的紊乱可能加速β细胞破坏。

2. 表观遗传调控：T1D的基因开关异常

表观遗传（如染色质可及性）决定了基因是否被激活。研究通过snATAC-seq发现，T1D患者β细胞的染色质开放区域（即基因开关）发生显著变化：与抗原呈递（如MHC-I类分子）、干扰素信号（如IRF1、STAT1）相关的基因区域开放度升高，而这些区域正是T1D相关风险基因（如HLA基因）的富集区。

1型糖尿病进展过程中胰腺细胞类型的表观基因组变化

3. 细胞间信号：对话紊乱加速疾病进展

研究通过分析细胞分泌的信号分子（配体）与受体结合情况，揭示了T1D中细胞间对话的异常。例如，β细胞在T1D阶段会大量分泌MHC-I类分子（通常仅在免疫细胞表达），直接向T细胞暴露自身抗原；同时，T细胞分泌的GZMA（颗粒酶A）等炎症因子反向作用于β细胞，进一步加剧其损伤。

此外，研究发现了两个此前未被关注的保护性信号分子——BMP5（骨形态发生蛋白5）和PGRN（颗粒体蛋白前体）。在T1D患者中，β细胞自分泌BMP5的信号增强，但体外实验显示，BMP5可抑制β细胞的抗原呈递相关基因（如HLA-A），并促进其增殖；而巨噬细胞分泌的PGRN则能抑制β细胞的炎症信号（如IL-2、JAK-STAT通路），提示这两个分子可能是潜在的治疗靶点。

这些外分泌细胞的异常变化早于β细胞损伤，提示它们可能是T1D早期诊断的潜在生物标志物，或通过调节其功能延缓疾病进展。

1型糖尿病进展过程中改变的细胞间信号网络

研究意义与未来展望

研究团队首次在单细胞和空间水平上，揭示了T1D进展中胰腺各细胞类型的基因调控剧本——从β细胞的异常抗原呈递，到外分泌细胞的免疫信号激活，再到细胞间对话的紊乱，每一步都有明确的分子驱动因素。这些发现为开发精准阻止免疫攻击或保护β细胞功能的疗法提供了明确靶点。未来，研究团队将结合胰腺淋巴结、血液等多组织数据，将进一步揭示免疫细胞从血液浸润到胰腺的跨组织信号网络。这项研究不仅填补了T1D机制研究的空白，更展示了单细胞与空间组学技术在复杂疾病解析中的强大潜力——它让我们看到了细胞如何在分子层面诱发疾病，而这正是开发精准治愈疗法的第一步。

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来源：Yonic