Nature Medicine | 脑脊液突触蛋白比率能更早预测阿尔茨海默病认知衰退

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，全球约有5500万患者。其核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，仅靠Aβ和tau无法完全解释认知衰退的异质性，这是由于约60-80%的

撰文 | Qi

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，全球约有5500万患者。其核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，仅靠Aβ和tau无法完全解释认知衰退的异质性，这是由于约60-80%的认知损害变异仍缺乏明确的生物标志物，阻碍了精准诊断和治疗策略的开发。

目前，基于脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）的Aβ和tau检测（即"A/T/N"框架）已被广泛采用【1】。但研究发现在Aβ阳性人群中，30-50%终生保持认知正常，tau病理与认知损害的相关性仅占20-40%的变异，且现有标志物（如神经丝轻链NfL）对突触功能障碍的反映不足，这些局限促使科学家寻找新的疾病驱动因素。近年研究表明，突触丢失是AD患者认知衰退的最强组织学关联因素，甚至早于神经元死亡，因此，突触蛋白的动态变化可能成为突破点。

近日，来自斯坦福大学的Tony Wyss-Coray团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease的文章，他们通过对6个队列的3397例CSF样本的蛋白质组学分析，发现YWHAG:NPTX2比率可独立于Aβ和tau解释36%的认知损害变异，该比率在正常衰老中逐渐升高，并在症状出现前20年即可预测家族性AD。此外，他们还证明基于血浆的替代标志物与CSF结果高度一致，这为无创检测AD铺平了道路。

该团队整合了6个国际队列（包括散发性AD和家族性AD患者），通过SomaScan平台对7289种CSF蛋白进行检测。为排除Aβ/tau的干扰，他们采用机器学习校正模型，发现突触相关蛋白是认知损害的最强关联因子，且上调的YWHAG与下调的NPTX2形成显著对比。通过LASSO回归和递归特征消除（RFE），他们发现在Aβ+/tau+人群中，YWHAG:NPTX2比率比pTau181/Aβ42多解释27%的认知变异，且与tau PET相比，其预测能力额外提升11%，因此，在214个突触蛋白中，他们将YWHAG:NPTX2比率作为最佳预测指标。纵向分析显示，在家族性AD突变携带者中，症状出现前22年即可检测到比率异常。

为克服CSF检测的侵入性限制，该团队还开发了基于血浆蛋白质组的替代模型。简而言之，他们对来自Knight-ADRC、Stanford和ROSMAP队列的4245份样本进行了SomaScan血浆蛋白质组学分析，并未发现血浆YWHAG:NPTX2与CSF YWHAG:NPTX2存在显著相关性，但值得注意的是，包含CPLX2、PTPRD等15个突触相关蛋白的签名与CSF结果高度相关。为进一步确认血浆标记是否可以用来预测未来的认知能力下降，该团队针对另一个大型独立队列（ARIC），使用Cox比例风险回归模型来检验血浆特征与轻度认知障碍至轻度痴呆个体在1-15年内AD相关认知损伤（AD-related cognitive impairment, CI）阶段未来增加之间的关系，证明血浆特征能显著预测所有队列的未来认知能力下降。

综上，这项工作证明YWHAG:NPTX2比率具有比现有标志物更强的预警能力，即比tau PET更早反映病理进程，为干预提供时间窗口，此外，还可以根据比率分组，可精准识别高风险人群，以实现个体化分层治疗，未来还可进一步探索该比率在其他神经退行性疾病中的普适性。

制版人：十一

参考文献

1. Jack, C. R. Jr et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup.Alzheimers Dement.20, 5143–5169 (2024).

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