摘要：在HR+乳腺癌中，PIK3CA是最常见的突变基因，其突变可导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（简称PAM通路）异常激活，进而引发乳腺癌发生发展与抗肿瘤治疗耐药
前言
在HR+乳腺癌中，PIK3CA是最常见的突变基因，其突变可导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（简称PAM通路）异常激活，进而引发乳腺癌发生发展与抗肿瘤治疗耐药1-5。PIK3CA突变患者的预后普遍不佳6，临床治疗面临极大挑战，针对此靶点的药物研发一直是全球医药领域的研究热点。近年来，新型PI3Kα抑制剂伊那利塞在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗中表现亮眼，并于今年3月11日正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌治疗耐药、PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，引领HR+乳腺癌迈向分子靶向精准治疗新时代。基于此，医脉通诚邀浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科傅佩芬教授、病理科李君教授共同接受采访，深入探讨PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者治疗需求以及PIK3CA突变检测等热门话题，以期为临床实践提供更精准的指导。
洞悉PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗未竟需求，探寻破局之道
针对HR+/HER2-的晚期乳腺癌，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为一线治疗的金标准7。然而，尽管这一方案无进展生存期（PFS）获益显著，甚至长达24月及以上8随着精准医疗时代的到来，科研与临床工作者们针对耐药相关机制及靶点展开了深入探索。其中，PIK3CA突变便是耐药的关键靶点。在全球范围内，乳腺癌患者中PIK3CA的突变率约为40%，而中国患者群体的突变率更为突出，可达45%-50%3-5。进一步研究发现，PIK3CA突变患者通常呈现出更高的pN分期状态以及更高的淋巴结阳性率，预后较PIK3CA野生型患者更差10,11目前，PIK3CA突变已被明确认定为乳腺癌患者预后不良因素，它可增加患者接受内分泌治疗后的复发风险6，因此传统内分泌治疗手段的效果有限12，且在二线治疗方面，CDK4/6i跨线治疗在这部分患者中也未能取得PFS显著提升13；其他精准靶向治疗方案，诸如AKT抑制剂等，仅开展了一些二线及后线治疗研究，且在临床应用中的可及性较低，难以广泛惠及患者；ADC药物T-DXd虽已被推荐为伴有内脏危象或内分泌难治患者的一、二线治疗方案14，但令人遗憾的是，PIK3CA突变人群在一线使用该药物时的获益情况依旧未知。并且针对晚期患者，以往多是在疾病进展至较晚阶段时，才借助分子生物学手段实施精准检测。所以，PIK3CA突变患者的尽早检测需求仍未满足，许多潜在的治疗时机被错过。面对以上PIK3CA 突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的重重困境，临床上迫切需要探寻有效的解决途径。一方面，专家们不断思考，如何更早地精准筛选出可能获益的患者，在现有的一线常规治疗基础之上优化治疗方案，提升整体疗效；另一方面，在二线治疗时，又该如何帮助这部分耐药患者突破治疗瓶颈，改善其生存质量与预后，这些都成为亟待攻克的关键课题。
伊那利塞获批上市彰显卓越疗效与安全性，
领航乳腺癌精准治疗新时代
令大家欣喜的是，今年3月上旬，第三代高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞在中国获批上市，为 PIK3CA 突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。这亦是国内首个且唯一获批的PI3Kα抑制剂，标志着我国乳腺癌精准治疗迈入了全新阶段。
15。该研究旨在评估伊那利塞+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。2023 SABCS大会公布的结果15显示，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS分别为15.0个月和7.3个月（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；p伊那利塞组实现了超双倍PFS获益，降低疾病进展或死亡风险达57%。同时，无论是在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，接受伊那利塞+哌柏西利+氟维司群治疗的患者均观察到与总人群一致的疗效获益。这意味着，在原有一线CDK4/6i+内分泌治疗的基础上联合伊那利塞，为那些对内分泌治疗反应欠佳的患者开辟了新的治疗路径。图1 INAVO120研究PFS
在2024 ASCO会议中，INAVO120研究更新结果16显示，中位随访21.3个月时，两组的中位从随机化到下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2）分别为24.0个月 vs 15.1个月，伊那利塞组相比对照组延长了PFS2近9个月（HR=0.54，95%CI：0.38-0.77）。在后续治疗情况的分析中，试验组有40.4%的患者接受了后续治疗，其中61.5%接受了化疗。因此，PFS2结果充分表明，伊那利塞联合方案可对后续治疗产生持久影响，为临床医生制定治疗决策提供了极具价值的参考依据。同时，两组从随机化至首次开始后续化疗的时间（TTFC）分别为未达到 vs 15.0个月（HR=0.54，95%CI：0.38-0.78），由此可见，伊那利塞联合方案不仅在治疗前期展现出优势，还与疾病进展后患者的持续获益密切相关，进一步凸显了该疗法在整体治疗过程中的重要意义。
除了疗效优势以外，伊那利塞在安全性方面同样表现出色。III期INAVO 120研究结果15,16显示，伊那利塞的关键AE（高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎）以1-2级为主，且因高血糖症、腹泻、皮疹和口腔炎/粘膜炎症而停用伊那利塞的发生率较低（6.2%），证实了伊那利塞的可管理安全性和耐受性特征。并且在临床实践中，对1-2级的口腔炎与皮疹，患者凭借自身能力便能够妥善处理。而针对高血糖，只要加强监测，做到早期发现，并及时、恰当地采取控制血糖的相关措施，同样可以实现有效管理。
全方位规范PIK3CA突变检测各个环节，
精细化落实检测质控要点
检测时机
目前，指南共识均建议尽早进行PIK3CA突变检测。一方面，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是原发IV期或晚期一线治疗前的患者，需及早检测PIK3CA等靶点突变，以免错失采用一线最佳联合治疗方案的时机；另一方面，对于早期高危患者，有必要将检测时机前移，以了解其PIK3CA突变状态，从而加速推动靶向PIK3CA精准治疗在早期强化辅助治疗阶段的研究布局与临床应用。
检测方法
17。依据该共识，目前PIK3CA基因检测主要有两种方法：实时聚合酶链反应（PCR）与NGS（二代测序），二者均能有效诊断PIK3CA基因突变。据共识介绍，PIK3CA基因突变包括单位点和多位点突变。在PIK3CA基因突变患者中，约88%的肿瘤样本为单位点突变，12%至15%存在多位点突变，其中多数（88%至96%）为双突变。乳腺癌中最常见的PIK3CA双突变由一个热点突变（如E542、E545或H1047）和一个少见位点突变（如E453、E726或M1043）组成。因此，临床中更需要进行PIK3CA多位点突变的检测。
PCR是成熟的体外扩增特定DNA片段的分子生物学技术，操作简便、报告周期短、成本低，检测灵敏且特异，能精准检测已知位点突变。正因如此，国家药品监督管理局批准了多款检测试剂盒用于临床。但该检测方法法也有局限性，如仅能检测预先设计好的已知突变位点，无法检测少见或罕见位点。NGS属于高通量测序，可检测PIK3CA全链基因组信息，既能识别已知突变位点，也能检测未知突变位点，准确性和灵敏性较高。然而，目前二代测序成本高、样本量要求大、检测周期长、工作流程复杂，对专业性要求也更高，在国内大规模用于 PIK3CA 临床检测存在一定挑战。总体而言，临床上可根据实验室条件及患者需求，从这两种方法中择一使用。若患者仅需检测PIK3CA一个基因，或样本量不充足时，优先推荐PCR；若患者标本量足够、经济条件允许且需检测多个基因，可考虑NGS。
检测样本
依据共识要求及临床实践经验，PIK3CA基因检测首选肿瘤组织样本。组织样本涵盖乳腺癌手术后、肿瘤旋切、空芯针穿刺标本和细胞蜡块。在组织样本选择上，研究显示，PIK3CA 基因突变在原发病灶、转移病灶以及不同转移病灶间无显著差异，因此两者均可作为检测样本来源17。组织样本要求方面，一般采用10%中性福尔马林（10NBF）固定的组织块，越新鲜越好。手术或穿刺标本尽量不超过三年，以三年内的为佳。同时，10NBF组织中肿瘤细胞数量最好在20%以上。若采用NGS检测，10NBF组织约需50mg（类似小药片大小）、约1cm穿刺组织长，通常需10-15张以上病理白片，切好的白片最好在一个月内使用，不要超过两个月。
若肿瘤样本无法获取，可考虑进行液体活检（使用血浆ctDNA样本）。但有研究表明，HR+晚期乳腺癌肿瘤组织和液体活检的阳性一致率为55%17。所以若血浆ctDNA 样本未检测到突变，且患者仍需用药，建议尽量获取肿瘤组织进一步检测；若血浆ctDNA检测出突变，可作为临床用药参考。血液量要求一般为5-10ml全血标本即可满足检测。
检测质控
检测质量控制应贯穿整个检测过程，包括样本采集、运输和保存。标本采集与运输过程中，应确保样本新鲜并防止污染。患者选择的检测平台要有相应资质，通过各类实验室质量管理体系评审。每个中心的实验室每年要定期开展质控自评并达标，针对检测项目每年进行室内质控。检测及解读人员也要定期接受培训与考核。总之，病理科旨在为临床提供精准、标准化报告，为患者精准治疗提供客观依据。
临床病理协同共进，为伊那利塞临床应用筑牢检测防线、夯实PIK3CA突变精准诊疗根基随着伊那利塞获得NMPA批准上市，当下各界热切期待其今年纳入国家医保目录（NRDL）。一旦实现医保覆盖，届时其药物可及性将大幅提升，让更多患者从中受益。与此同时，患者对PIK3CA检测的需求也会相应增长。
为满足这一需求，临床、病理需展开密切协作，进一步优化院内PIK3CA突变检测流程：其一，前移检测时机，确保乳腺癌患者能够及时接受PIK3CA突变检测并从中受益；其二，扩大检测规模，投入更多人力与设备；其三，推进技术升级，如提高PCR检测通量等，同时强化人员与平台质控，确保检测结果的准确性，为患者精准诊断与治疗筑牢基础。
相信在临床与病理的深度协作、持续创新与不懈奋进下，不仅能为PIK3CA突变乳腺癌患者铺就一条高效、精准的诊疗通途，切实延长患者生存期、提升生活质量，更将在基因检测领域树立新的标杆，引领行业迈向精准治疗新时代，让更多乳腺癌患者拥抱健康未来。
专家简介
- 傅佩芬 教授 -
主任医师，外科学博士，博士生导师
浙江大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副会长
浙江省数理医学学会乳腺临床试验委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤委员会候任主任委员
- 李君 教授 -
浙江大学附属第一医院病理科副主任，主任医师
中华医学会病理学分会消化系统疾病学组委员
中华医学会消化内镜病理协作组委员
中国研究型医院医学会超微与分子病理学专委会消化系统疾病学组委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
浙江省医学会病理学分会委员会委员
浙江省医学会病理学分会消化系统疾病学组副组长
中国医药教育协会乳腺疾病专委会浙江省分会常委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会委员
浙江省消化道肿瘤诊治工作委员会委员
擅长各系统肿瘤病理诊断，主要亚专科为消化和乳腺病理诊断
参加课题15项，发表论文40余篇，参编《病理学高级教程》等9部专著
Journal of clinical oncology乳腺肿瘤专刊青年编委中华病理学杂志编委
临床与实验病理学杂志编委
参考文献
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编辑：Mebius
审校：Max
排版：Yian
执行：Aurora
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