16周闻香防痴呆？南京鼓楼医院毕艳教授团队研究“四连击”爆火EASD

摘要：在即将召开的2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，南京鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队携四项高质量研究成果精彩亮相，内容涵盖糖尿病相关认知障碍的疾病负担、生物标志物挖掘、非药物干预及遗传机制研究，全面展示了中国团队在该交叉领域的领先探索能力和学术影响力。

*仅供医学专业人士阅读参考

4项创新研究，全面揭示糖尿病与认知障碍防治新策。

整理：医学界报道组

点评专家：毕艳教授

在即将召开的2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，南京鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队携四项高质量研究成果精彩亮相，内容涵盖糖尿病相关认知障碍的疾病负担、生物标志物挖掘、非药物干预及遗传机制研究，全面展示了中国团队在该交叉领域的领先探索能力和学术影响力。

【专家点评】毕艳教授-对糖尿病认知障碍早期防控的思考与探索

在本届EASD大会上，课题组携四项最新研究成果亮相，分别从流行病学、分子标志物、遗传机制及非药物干预四个维度，系统揭示了糖尿病认知障碍的发病风险，分子特征、遗传背景及干预策略，展示了中国学者在该领域的原创探索和国际影响力。

糖尿病认知障碍是人口老龄化背景下日益突出的健康挑战。其起病隐匿且危害深远，目前缺乏有效逆转手段，早期识别与干预尤为关键。然而，临床实践中仍存在知晓率和就诊率低，规范化管理尚未开展等问题，防控形势严峻。

在此背景下，课题组开展了全链条研究：通过流行病学分析，量化了2型糖尿病对痴呆的归因负担及可干预因素，为公共卫生策略提供了精确依据。基于血浆蛋白质组学，构建了覆盖神经损伤、神经炎症及神经元糖代谢紊乱的早期预警模型，为高危人群早期筛查和疾病机制全面解析提供了分子证据。通过遗传学研究揭示了疾病的遗传构架，为识别遗传高风险个体和实现精准防控提供了新工具。通过16周嗅觉训练随机对照试验，提供了非药物干预改善认知及脑功能的证据，为疾病干预提供了新策略。

综上，课题组的系列工作实现了疾病负担-分子标志物-遗传机制-非药物干预的全面突破，形成了系统化、可操作的早期预警和精准防控框架，为糖尿病认知障碍的防控提供了新模式与新思路。

一、归因于2型糖尿病的全球痴呆负担与可调控危险因素（编号：1217）

作者：孙传瑞（博士研究生）、毕艳（教授）

➤背景与目的

2型糖尿病（T2D）显著增加痴呆终身风险，但其归因负担及可调控因素仍不明确。本研究（1）量化T2D与痴呆的关联；（2）估算1990~2050年全球及区域归因负担；（3）识别可干预因素并评估预防潜力。

➤研究方法与对象

本研究整合英国生物银行（UK Biobank）队列（n=389,186，平均随访13年）和2021年全球疾病负担（GBD）数据，运用倾向评分匹配、Cox比例风险回归和累积发病率函数分析T2D与痴呆的关联。通过计算人群归因分数（PAF）评估全球及区域痴呆负担，并预测至2050年趋势。在UK Biobank的T2D亚组（n=22,400）中，采用多变量Cox回归评估6大类别共32个可改变风险因素，并估计其联合归因分数。

➤主要结果

糖尿病显著增加痴呆的发生风险和疾病进程：T2D患者终身痴呆风险显著高于非糖尿病人群（13.63% vs. 9.65%），且达到5%风险阈值的年龄早3年（77岁 vs. 80岁），在年轻发病（30~44岁）T2D患者中差距扩大至6.1年。

归因负担巨大且持续上升：2021年全球16.85%的痴呆病例（约957万）可归因于T2D，预计2050年PAF将升至25.4%。

共识别出12项可调控因素：高血压、高糖化血红蛋白（HbA1c）、不健康饮食、体力活动不足、久坐时间长、睡眠不足或过长、社会孤立、抑郁、冠心病、卒中、听力下降、低握力。联合干预可预防47.1%的T2D相关痴呆，在高遗传风险人群中也可实现37.3%的风险降低。

➤结论

归因于T2D的痴呆负担已成为一个动态且不断加剧的全球公共卫生挑战。针对代谢、生活方式、共病管理、心理健康和身体功能等多领域的干预可有效降低T2D人群的痴呆发生。

二、血浆蛋白质组学标志物预测2型糖尿病相关认知障碍（编号：1252）

作者：杨思珏（博士研究生）、吴天宇（博士研究生）、张洲（副主任医师）、毕艳（教授）

➤背景与目的

糖尿病相关认知障碍目前尚缺乏早期生物标志物。本研究旨在通过血浆蛋白质组学筛选预测指标，并解析其潜在生物学机制。

➤方法与对象

研究纳入UK Biobank中2723例基线患有T2D且具有蛋白质组数据的参与者，其中354例在随访期内发生认知障碍。采用Cox回归分析2923种血浆蛋白与认知预后的关联，经混杂因素调整后，通过序列前向选择筛选关键蛋白标志物。进一步结合富集分析、共定位分析和相关性分析探索其功能特征，并基于蛋白标志物构建风险评分模型。

➤主要结果

共鉴定出143种蛋白与T2D认知障碍显著相关，主要富集于神经元突起发育、细胞外基质重塑和α-氨基酸代谢通路。

进一步筛选得到15种关键预测蛋白，主要位于海马体、前扣带皮层与前额叶，并在星形胶质细胞、室管膜细胞与神经元中富集表达。

整合关键蛋白、人口学特征和认知测试构建的风险评分模型预测效能优异（AUC=0.82±0.06）。

➤结论

本研究揭示了T2D相关认知障碍的独特分子模式，确定了一组具有预测价值的血浆蛋白标志物，为早期识别高风险人群和解析疾病机制提供了新视角。

三、嗅觉训练改善2型糖尿病轻度认知障碍患者的认知功能和脑网络：一项16周随机对照试验（编号：1210）

作者：巢怡宁（博士研究生）、张洲（副主任医师）、毕艳（教授）

➤背景与目的

2型糖尿病显著增加轻度认知功能障碍（MCI）风险，加速其向痴呆进展。嗅觉障碍作为可干预的生物标志物，与认知衰退密切相关。本研究旨在验证嗅觉训练（OT）能否改善T2D伴MCI患者的认知功能。

➤方法与对象

这项16周开放标签RCT研究纳入60例40~75岁、HbA1c≤8.5%且病情稳定的T2D合并MCI患者，随机分为OT组和常规护理对照组。OT组每日两次嗅吸6种气味（玫瑰、桉树、柠檬、丁香、咖啡、肉桂），每次6分钟。主要结局为蒙特利尔认知评估（MoCA）评分变化，次要结局包括其它神经心理学评估、嗅觉功能、磁共振及代谢指标。

➤主要结果

主要终点：OT组MoCA评分提升1.9分（vs.对照组仅0.4；P=0.001）。次要终点：1）简易精神状态检查（MMSE）、言语功能、视觉广度、执行功能显著改善。2）嗅觉总分增加。3）脑结构上，OT组海马亚区体积增加；脑功能上，前额叶激活降低，与颞叶/舌回等区域功能连接减弱，显示神经效率提升。4）中介分析表明，嗅觉改善（△总分）介导22.3%认知增益[△MoCA；β=0.386，95%CI（0.030，0.985）]。

➤结论

16周嗅觉训练可有效改善T2D伴MCI患者的整体认知和特定认知域功能，其效应与嗅觉改善相关。OT为糖尿病轻度认知障碍提供了一种低成本、居家的非药物干预新路径。

四、T2D痴呆遗传风险位点与多基因评分（编号：245）

作者：吴天宇（博士研究生）、于从从（博士研究生）、张洲（副主任医师）、毕艳（教授）

➤背景与目的

明确T2D人群痴呆的遗传结构，有助于机制研究与风险分层。

➤方法与对象

研究纳入UK Biobank中39,379名T2D患者，排除低测序质量及高亲缘关系个体。开展全外显子组关联分析（EWAS）探查全因痴呆（ACD）、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）的风险等位基因。进行基因优先排序、基因和基因集分析探索机制，并构建多基因风险评分（PRS）用于风险分层。

➤主要结果

中位随访9.03年期间，1,380例患者发生痴呆（AD 529例，VD 450例）。

9个ACD风险位点、6个AD位点、5个VD位点被鉴定，多数集中于19号染色体APOE区域。

遗传度：ACD 0.04、VD 0.03；AD 7×10-⁴。