摘要：难治性哮喘作为哮喘管理中的复杂亚型，以症状持续存在、哮喘控制不佳、急性加重频繁及日常活动受限为典型特征，给患者生活质量与医疗系统均带来沉重负担。GINA指南虽明确了哮喘控制评估与急性加重风险监测的重要性，但传统评估体系长期聚焦于气道功能（如用力呼气容积1秒FE
难治性哮喘作为哮喘管理中的复杂亚型，以症状持续存在、哮喘控制不佳、急性加重频繁及日常活动受限为典型特征，给患者生活质量与医疗系统均带来沉重负担。GINA指南虽明确了哮喘控制评估与急性加重风险监测的重要性，但传统评估体系长期聚焦于气道功能（如用力呼气容积1秒FEV₁）、2型炎症标志物（如血嗜酸性粒细胞计数）及药物使用强度（如吸入性糖皮质激素ICS剂量），却对“共病”——即两种及以上慢性疾病共存——的影响关注不足。
临床实践中，难治性哮喘患者常合并鼻炎、胃食管反流病（GORD）、肥胖等多种疾病，但这些共病多被视为“次要问题”，未纳入核心评估范畴。近期，Kurukulaaratchy团队在《Lancet Respiratory Medicine》发表的研究（以下简称为MiDAS研究）首次构建“难治性哮喘共病评分（MiDAS）”，系统揭示了共病负担与哮喘不良结局的量化关联；同期的评论文章中进一步指出：在难治性哮喘中，共病并非“例外情况”，而是普遍存在的“常态”，固守“以气道为中心”的评估模式，不仅会遗漏关键治疗靶点，还可能因过度依赖高剂量激素加剧共病风险，形成“治疗悖论”。本文将深入探讨共病在难治性哮喘中的临床意义、MiDAS评分的创新价值及临床管理模式的转型方向。
难治性哮喘中共病的普遍性与多维危害
共病发生率：跨越地域的高发性特征
MiDAS研究共纳入5个国际队列共1127例难治性哮喘患者，涵盖英国WATCH队列（500例）、澳大利亚墨尔本队列（236例）、澳大利亚纽卡斯尔队列（140例）、美国密歇根队列（100例）及新加坡队列（151例），数据显示共病在各队列中均呈高发现象。
在英国WATCH队列中，7项核心共病的患病率分别为：鼻炎67%、GORD65%、呼吸模式障碍49%、肥胖48%、非甾体抗炎药诱发呼吸疾病（NERD）25%、支气管扩张症14%、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）7%；超80%患者同时存在≥2项共病，中位共病数量达4项（四分位距IQR 25），仅不足20%患者无明显共病。
国际队列间虽存在地域差异，但共病高发趋势一致：美国密歇根队列鼻炎患病率高达95%（可能与当地过敏原暴露环境相关），澳大利亚纽卡斯尔队列OSA患病率达46%（或与该队列肥胖比例较高有关），新加坡队列肥胖（30%）与OSA（16%）患病率显著低于欧美队列（推测与种族遗传背景、饮食结构差异相关）。但无论地域与种族如何，“无共病”的难治性哮喘患者已成为少数群体，这直接印证了评论中“共病是常态”的核心观点。
共病对哮喘结局的多维负面影响
➤哮喘控制与急性加重风险升高
MiDAS评分范围为9.6~16.2，分数越高代表共病负担越重。在英国WATCH队列中，MiDAS评分与哮喘控制问卷（ACQ6）的相关性系数τ=0.31（95%置信区间CI 0.24~0.38），与过去12个月哮喘急性加重次数的相关性τ=0.16（95%CI 0.080.24），提示共病负担越重，哮喘症状控制越困难，急性加重风险越高。
跨国验证数据进一步支持这一关联：澳大利亚墨尔本队列MiDAS评分与ACQ6的相关性r=0.32（95%CI 0.20~0.44），美国密歇根队列相关性r=0.29（95%CI 0.07~0.64），仅新加坡队列MiDAS与急性加重无显著关联（r=0.04，95%CI -0.20~0.12），研究者推测这可能与新加坡对共病的早期干预措施（如OSA患者持续气道正压通气CPAP治疗普及率较高）有关。
➤生活质量的全面受损
研究采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估生活质量，该问卷最小临床重要差异为4分。英国WATCH队列中，MiDAS评分四分位最高组的平均SGRQ评分为63分（标准差SD 16.8），较四分位最低组（41分，SD 19.4）相差22分，远超临床重要差异阈值；且MiDAS与SGRQ各维度均显著相关：总体健康（r=0.26，95%CI 0.14~0.38，p）、症状（r=0.28，95%CI 0.16~0.38，p）、活动能力（r=0.40，95%CI 0.29~0.50，p）、影响（r=0.37，95%CI 0.26~0.47，p）。这表明共病不仅影响哮喘患者的呼吸功能，更直接削弱其日常活动能力（如爬楼梯、长距离步行）与社会参与度，导致生活质量全面下降。
图 MiDAS和SGRQ分数的关系
➤心理困扰与全身炎症反应叠加
共病还与心理问题密切相关：在有数据的队列中，MiDAS评分与焦虑量表（HADSA）的合并相关性r=0.25（95%CI 0.01~0.49，p=0.040），与抑郁量表（HADSD）的合并相关性r=0.38（95%CI 0.27~0.48，p），提示共病负担越重，患者焦虑、抑郁风险越高。
从病理机制看，MiDAS评分与血浆炎症因子水平显著相关：英国WATCH队列中，MiDAS与白细胞介素4（IL4）相关性r=0.19（95%CI 0.06~0.31，p=0.0036）、白细胞介素5（IL5）相关性r=0.35（95%CI 0.24~0.46，p）、瘦素相关性r=0.29（95%CI 0.17~0.40，p）。这提示共病可能通过激活全身炎症通路（如肥胖相关的脂肪因子紊乱、GORD相关的反流刺激），进一步加重气道炎症，形成“共病炎症哮喘”的恶性循环，这也为评论中“共病是哮喘恶化关键驱动因素”的观点提供了病理依据。
传统评估体系的局限与MiDAS评分的突破性价值
传统“气道中心”评估模式的核心不足
➤共病评估碎片化，关键共病易遗漏
GINA指南虽提及肥胖、GORD、鼻炎等共病需关注，但未明确“哪些共病对哮喘结局影响最大”“如何量化共病负担”。临床实践中，医生常优先关注症状明显的共病（如重度肥胖），而忽略呼吸模式障碍、NERD等“隐匿性共病”。但MiDAS研究显示，呼吸模式障碍（在WATCH队列患病率49%）与NERD（25%）对哮喘控制的影响，并不亚于肥胖（48%），传统碎片化评估易导致这些关键共病被遗漏，进而影响治疗决策。
➤过度依赖激素治疗的“治疗悖论”
传统指南推荐“前3级哮喘控制不佳即升级激素治疗”，包括增加ICS剂量或使用口服激素。但相关研究指出，高剂量ICS会显著增加肺炎、骨质疏松、白内障的发生率；口服激素无“安全剂量范围”，即使小剂量长期使用，也会加重代谢异常（如2型糖尿病）与心理问题（如焦虑）。
对于共病负担重的患者，激素治疗的风险更高：例如，肥胖患者使用高剂量ICS后，肺炎风险较非肥胖患者进一步升高；合并GORD的患者，口服激素可能加剧反流症状，进而诱发哮喘急性加重。这种“为控制哮喘而使用激素，却因激素加重共病，最终导致哮喘更难控制”的“治疗悖论”，是传统评估模式未考虑共病影响的直接后果。
➤传统严重度评分未纳入共病指标
传统哮喘严重度评分（如ASSESS评分）以气道功能（FEV₁）、治疗强度（如是否使用生物制剂）为核心指标，未纳入共病因素。MiDAS研究显示，ASSESS评分与MiDAS评分的重叠解释度仅37%（r=0.37，95%CI 0.27~0.46），提示共病负担是独立于气道因素的“关键预后变量”，传统评分无法全面反映患者整体病情，易导致预后判断偏差。
MiDAS评分的突破性价值
➤科学筛选核心共病，确保评估针对性
Kurukulaaratchy团队首先从13项常见共病中，通过“分支定界法”筛选核心共病：该方法通过10折交叉验证与方差分析，对比不同共病组合对哮喘严重度（采用改良ASSESS评分mASSESS，以ACQ6替代ACT评估哮喘控制）的解释能力，最终筛选出7项“高影响共病”——鼻炎、GORD、呼吸模式障碍、肥胖、支气管扩张症、NERD、OSA。
这一筛选过程既确保了入选共病能最大程度解释哮喘结局的变异，又避免了“纳入过多共病导致评分复杂难用”的问题，为后续临床应用奠定了基础。
➤构建实用评分模型，开发便捷临床工具
基于7项核心共病，研究通过多元线性回归构建MiDAS评分模型：
MiDAS=10.78 (1.19×鼻炎) + (0.83×GORD) + (1.02×肥胖) + (1.02×呼吸模式障碍) + (1.18×支气管扩张症) + (1.36×OSA) + (0.78×NERD)
（注：共病存在计1，不存在计0；鼻炎系数为负，推测因鼻炎治疗药物（如鼻用激素）可能间接改善哮喘控制，故对总分产生负向贡献）。
为提升临床实用性，研究团队开发了在线MiDAS计算器（https://midas.lifeguide.site/），医生仅需输入患者是否存在7项共病，即可实时生成评分，无需复杂计算，显著降低了临床应用门槛。
➤跨队列验证可靠，适用范围广泛
尽管5个队列的种族、地域、医疗环境差异显著（如英国、澳大利亚、美国队列以白人为主，新加坡队列以马来裔（45%）、华裔（41%）为主），但MiDAS评分的均值波动仅在11.55（新加坡队列，SD 1.23）12.33（澳大利亚墨尔本队列，SD 1.47）之间，且与哮喘控制、生活质量的相关性方向完全一致。这种跨队列的可靠性，表明MiDAS评分可在不同医疗环境中应用，具有广泛的临床价值。
MiDAS评分指导下的临床管理转型
临床医生需摒弃“先控制哮喘，再处理共病”的传统思维，在难治性哮喘患者初诊时，可尝试通过完成MiDAS相关7项共病的系统筛查，筛查方法可参考如下：
➤鼻炎：采用ARIA鼻炎分类问卷，结合过敏原皮肤点刺试验或特异性IgE检测确认；
➤GORD：采用反流症状指数（RSI），评分≥13分提示可能存在GORD，必要时通过24小时食管pH监测确诊；
➤呼吸模式障碍：采用Nijmegen问卷，评分≥23分提示阳性；
➤肥胖：以BMI≥30 kg/m²为诊断标准（亚洲人群可参考BMI≥27.5 kg/m²）；
➤支气管扩张症：通过高分辨率CT（HRCT）识别“支气管扩张、管壁增厚”等典型征象；
➤NERD：通过病史询问（服用非甾体抗炎药后出现哮喘加重）或阿司匹林激发试验确诊；
➤OSA：采用Epworth嗜睡量表（ESS≥10分）初步筛查，阳性者通过多导睡眠图确诊。
随后通过MDT实现整体管理，例如，一名ACQ6评分高（即哮喘控制差）的患者，若MiDAS评分高（如合并GORD、OSA、肥胖），则其哮喘控制不佳的核心原因可能是“共病叠加”，而非“激素剂量不足”，此时优先干预共病比升级激素更能改善结局。
MiDAS评分的局限与未来探索方向
尽管MiDAS评分为难治性哮喘共病管理提供了重要工具，但其仍存在需完善之处：
共病覆盖范围有限，部分高影响共病未纳入
MiDAS评分仅包含7项共病，未纳入心血管疾病（如高血压、房颤）、代谢疾病（如2型糖尿病）及类固醇诱导的共病（如骨质疏松、肾上腺功能不全）。评论中指出，这些“未被纳入的共病”在难治性哮喘患者中同样高发：相关研究显示，长期使用口服激素的难治性哮喘患者中，2型糖尿病、骨质疏松等的患病率同样不低，而这些共病不仅影响患者生活质量，还可能加剧哮喘恶化。未来需开展研究，评估这些共病与哮喘结局的关联，将其纳入MiDAS修订版，进一步提升评分的全面性。
缺乏纵向预后数据，长期预测价值未明确
当前MiDAS评分的验证基于横断面数据，仅证实了其与“当前哮喘结局”（如当前控制水平、当前生活质量）的关联，尚未明确其对“长期预后”（如5年内心血管事件风险、哮喘相关死亡率、肺功能下降速度）的预测价值。未来需开展前瞻性队列研究，跟踪高、低MiDAS评分患者的长期结局，进一步强化MiDAS评分在预后评估中的地位。
种族与地域差异需关注，定制化版本待开发
不同国家肥胖、OSA等共病的患病率可能有所差异，提示MiDAS评分可能需要“地域/种族定制版”。例如，亚洲人群的肥胖诊断标准（BMI≥27.5 kg/m²）与欧美人群（BMI≥30 kg/m²）不同（我国为≥28 kg/m²），未来可针对不同种族/地域人群，调整共病的权重，提升评分的适用性。
结论
近年来，难治性哮喘的管理正经历从“以气道为中心”到“以患者整体为中心”的范式转变。MiDAS评分的出现，标志着共病从“被忽视的附加问题”升级为“核心治疗靶点”，其不仅为共病负担量化提供了工具，更推动了临床理念的转型——治疗的对象是“患有哮喘的完整患者”，而非“孤立的哮喘疾病”。
未来，随着MiDAS评分的修订与完善（如纳入心血管、代谢共病）、纵向预后数据的积累及种族定制版的开发，结合多学科协作与共病靶向干预，有望打破传统“激素依赖”的治疗困境，实现难治性哮喘的整体管理，让更多患者获得更好的哮喘控制、更低的急性加重风险与更高的生活质量——这正是现代呼吸医学“以患者为中心”理念的核心体现。
参考文献：
1.Kurukulaaratchy RJ, Freeman A, Bansal AT, et al. Evaluation of the effect of multimorbidity on difficult-to-treat asthma using a novel score (MiDAS): a multinational study of asthma cohorts. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):821-832.
2.Kankaanranta H, Nwaru BI. Beyond the airways in difficult-to-treat asthma: multimorbidity as the rule, not the exception. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):775-776.
来源：医脉通呼吸科一点号1