【Nature子刊】脂肪酸摄入与癌症：京都大学揭示抗癌饮食新路径

摘要：众所周知，脂肪酸对癌细胞的特性有重大影响。因此，这些化合物已被纳入治疗策略。这项研究分析了各种脂肪酸对癌细胞的影响，结果发现，硬脂酸（一种丰富的饱和脂肪酸）通过未折叠蛋白反应（UPR）途径诱导DNA损伤和细胞凋亡，对细胞生长的抑制作用比棕榈酸（也是一种丰富的饱

【导读】众所周知，脂肪酸对癌细胞的特性有重大影响。因此，这些化合物已被纳入治疗策略。这项研究分析了各种脂肪酸对癌细胞的影响，结果发现，硬脂酸（一种丰富的饱和脂肪酸）通过未折叠蛋白反应（UPR）途径诱导DNA损伤和细胞凋亡，对细胞生长的抑制作用比棕榈酸（也是一种丰富的饱和脂肪酸）更强。

2024年12月2日，日本京都大学Masaki Mandai 教授团队在期刊《Experimental & Molecular Medicine》上发表了题为“A stearate-rich diet and oleate restriction directly inhibit tumor growth via the unfolded protein response”的研究论文。这项研究表明，膳食中的硬脂酸盐可以通过涉及DNA损伤和UPR途径介导的细胞凋亡的机制，直接抑制肿瘤生长。通过膳食干预提高硬脂酸水平，同时降低油酸水平，可能是一种很有前景的癌症治疗策略。

肥胖与癌症

肥胖会增加致癌风险。因此，摄入过量的膳食脂肪会增加癌症发生的风险，加剧肿瘤状态下癌症的恶性程度，并可能导致不良的临床结果。然而，脂肪酸并非普遍有害，其对癌细胞的影响因脂肪酸种类而异。

在这项研究中，团队旨在调查棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯对癌细胞的影响，以及膳食变化是否会产生足够的临床影响。为此，除了普通高密度脂蛋白膳食（HFD）外，团队还采用了富含硬脂酸盐的特殊高密度脂蛋白膳食（S-HFD），来研究膳食中硬脂酸盐和油酸盐对体内癌症的不同影响。

在膳食中补充硬脂酸盐的同时抑制不饱和度会阻碍肿瘤生长，而补充油酸盐则会逆转这种情况

与NFD组相比，皮下注射SCD1-knockdown (SCD1-KD) OVCAR5细胞的S-HFD组显著抑制了肿瘤的生长（SCD1-KD和S-HFD vs. SCD1-KD和NFD；0.125g vs. 0.240g）。相反，O-HFD组的肿瘤生长速度明显高于S-HFD组和NFD组。在使用sh对照细胞系的实验中，S-HFD组比NFD组和O-HFD组表现出更强的生长抑制作用，尽管这一趋势不如在使用SCD1-KD细胞的实验中观察到的那么明显（sh对照和S-HFD vs. sh对照和O-HFD；0.2633g vs. 0.4017g）。此外，在O-HFD组中，sh对照组和SCD1-KD细胞之间的肿瘤生长没有明显差异。

通过膳食补充硬脂酸盐抑制不饱和会阻碍肿瘤的生长，而加入油酸盐后则会逆转这种情况。

补充硬脂酸盐和抑制不饱和对卵巢癌患者异种移植（PDX）模型有显著的抗增殖作用

使用PDX72进行的研究显示，单独服用CAY10566可抑制肿瘤生长，而给小鼠喂食S-HFD可进一步增强这种效果（NFD-vehicle）。然而，尽管进行了CAY10566治疗，喂食O-HFD的小鼠长出的肿瘤明显大于喂食S-HFD 的小鼠（S-HFD-CAY10566：150毫克 vs. O-HFD-CAY10566：798.3毫克）。

对这两种PDX模型的UPR、DNA损伤和细胞凋亡标志物进行IHC分析的结果是一致的；CHOP、γH2AX和裂解的caspase-3在CAY10566 + S-HFD组的水平最高，而这些标志物的水平在O-HFD组显著降低。

总之，在两种临床背景和结果不同的PDX模型中，联合应用CAY10566和S-HFD能显著抑制肿瘤生长。此外，即使是对CAY10566单药敏感的病例，服用O-HFD后肿瘤增殖也会增强，这表明CAY10566的抗肿瘤效果会受到O-HFD的影响。

在卵巢癌患者异种移植（PDX）模型中，补充硬脂酸盐以及抑制不饱和作用都具有显著的抗增殖效果。

总结

1. 长链脂肪酸对癌细胞增殖的影响：棕榈酸酯和硬脂酸酯这类饱和脂肪酸（SFAs）对癌细胞株的生长具有抑制作用。

2. 硬脂酸酯与棕榈酸酯的差异：硬脂酸酯比棕榈酸酯具有更强的抗癌症细胞增殖作用，尤其在诱导未折叠蛋白反应（UPR）通路方面存在明显差异。

3. 硬脂酸酯的细胞毒性作用：硬脂酸酯对卵巢癌细胞系和正常人卵巢表面上皮细胞系具有强烈影响，表明卵巢组织可能对硬脂酸盐的细胞毒性作用具有更高的敏感性。

4. 饮食调节的抗增殖作用：S-HFD（富含硬脂酸盐的饮食）与SCD（硬脂酰辅酶A去饱和酶）抑制剂一起，可在小鼠体内发挥最有效的抗增殖作用，表明饮食调节可抑制肿瘤生长。

5. 膳食脂质改变与抗肿瘤效果：硬脂酸酯含量的大幅增加是产生抗肿瘤效果的关键，而非棕榈酸酯。

6. 卵巢癌治疗的临床潜力：在耐药性肿瘤的PDX小鼠身上观察到了类似的饮食调节抗癌效果，表明针对UPR的饮食干预可能是治疗难治性高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的新方法。

7. 膳食调整的抗肿瘤作用：膳食调整可直接产生抗肿瘤作用，拓宽了膳食干预在癌症治疗中的应用范围。

8. 基于证据的癌症治疗膳食干预：这些发现对于开发更多基于证据的癌症治疗膳食干预很有价值，尤其是在耐药性肿瘤治疗中。

参考资料：

1.Lauby-Secretan, B. et al. Body fatness and cancer-viewpoint of the IARC working group. N. Engl. J. Med. 375, 794–798 (2016).

2.Yang, J. et al. High-fat diet promotes colorectal tumorigenesis through modulating gut microbiota and metabolites. Gastroenterology 162, 135–149.e2 (2022).

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