摘要：近期，北京协和医院肝脏外科团队，“利用TCR-T细胞治疗一例晚期乙肝相关肝癌患者”的临床研究成果，荣登《临床和分子肝病学》的封面论文！标志着我国TCR-T研究的重大进步，并再次验证了TCR-T疗法治疗实体瘤的有效性及可行性，为肝癌等实体瘤患者带来了新的曙光！
近期，北京协和医院肝脏外科团队，“利用TCR-T细胞治疗一例晚期乙肝相关肝癌患者”的临床研究成果，荣登《临床和分子肝病学》的封面论文！标志着我国TCR-T研究的重大进步，并再次验证了TCR-T疗法治疗实体瘤的有效性及可行性，为肝癌等实体瘤患者带来了新的曙光！
▲截图源自“Clin Mol Hepatol ”
一、SCG101：兼具抗病毒和抗肿瘤活性的TCR-T疗法
SCG101是一种针对乙肝表面抗原（HBsAg）特定表位的在研自体T细胞受体T（TCR-T）细胞疗法，先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）、新加坡卫生科学局（HSA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）、香港卫生署（DOH）的临床试验批准，用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的治疗。值得一提的是，它是全球首创（First in class）的一款针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品！
众所周知，肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，包括免疫检查点、血管生成或酪氨酸激酶抑制剂在内的系统性疗法，治疗缓解率有限，复发风险仍然较高，因为这些疗法并未针对HCC发展的根本原因——乙肝病毒（HBV）感染，它是导致HCC发展的主要危险因素，约占中国肝细胞癌（HCC）发病原因的85%。而临床前和临床研究表明，SCG101具有肿瘤抑制和HBV cccDNA根除作用，既可定向杀伤乙肝相关肝癌细胞，又可杀伤被乙肝病毒（HBV）感染的肝细胞，最终达到抗癌及预防HBV相关肝癌复发的目的。
二、北京协和专家团队重大发现：SCG101助晚期乙肝相关肝癌患者，肿瘤缩小超70%且乙肝表面抗原剧降
北京协和医院肝脏外科研究团队，为一名54岁、无法手术的晚期[中国肝癌（CNLC）分类IIb期]乙肝相关肝癌（HBV-HCC）患者，输注了单剂SCG101，并持续随访6.9个月。该患者的基因型为HLA-A*02:01，根据肝功能评估分类为Child-PughA级，东部肿瘤协作组体能状态0。既往接受过肿瘤和肝段VIII切除术、动脉化疗栓塞术、索拉非尼及恩替卡韦治疗。入组后，接受了淋巴细胞清除化疗+SCG101回输。结果显示如下：
1、肿瘤灶显著缩小：基线时（治疗前），该患者右叶出现多个结节和两个靶病灶，直径分别为38mm、21mm（详见下图，上排）。SCG101输注后第28天，观察到大面积肿瘤坏死（详见下图，第二排），随后出现部分反应，靶肿瘤病灶分别减少74.5%（m RECIST，即改良实体肿瘤疗效评价标准）、47.5%（i RECIST，即实体肿瘤免疫反应评估标准）。患者病情稳定至少6.9个月，表明HBV特异性T细胞具有临床抗病毒和抗肿瘤活性。根据改良的RECIST，患者获得部分缓解（PR），目标病变大小缩小70%以上。
▼治疗前第-7天和SCG101治疗后第28、63、133、181天，通过多相CT扫描分析肿瘤负荷
▲图源“Clin Mol Hepatol ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：“黄色”表示：mRECIST(m)或iRECIST(i)中，靶(T)病变1号和2号的大小，以及非靶(NT)病变的位置。
2、血清乙肝表面抗原（HBsAg）大幅下降：血清HBsAg（血清乙肝表面抗原）在细胞移植后1周内，从557.96IU/ml，大幅迅速下降至1.3IU/ml。与基线相比的最大降幅为3.84log10~0.08IU/mL，该水平维持了6个月以上（图7A）。值得一提的是，SCG101治疗73天后，肝活检中表达HBsAg的肝细胞无法检测到。
注：
①“左轴，蓝色方块”——在指定时间点测量血清中的HBsAg；
②“右轴，橙色线”——诊断ELISA的检测下限(LoD)为0.05IU/mL，再次绘制图6B中的ALT值；
③“虚线”——表示过继细胞转移(ACT)时间点。
综上，SCG101在治疗乙肝相关肝癌（HBV-HCC）方面，表现出强大的抗肿瘤及抗病毒活性。
三、多款TCR-T疗法崭露头角，冲破实体瘤治疗困境
除了上文提到的治疗肝癌的SCG101外，还有多款在研的TCR-T疗法，全面打击肉瘤、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、头颈部肿瘤等多款实体瘤。下面全球肿瘤医生网小编，简单介绍一下其中几类代表，以供癌友们参考。
▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应症
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（一）IMA203 TCR-T：黑色素瘤克星，疾病控制率高达92%，且有患者完全缓解
IMA203是一类针对PRAMETCR-T细胞药物。2024年10月10日，Immatics公司在2024年黑色素瘤研究学会大会上，公布了IMA203TCR-T治疗黑色素瘤的1b期临床更新数据（NCT03686124）。本次共入组28例既往接受过大量治疗的转移性黑色素瘤患者，包括13例皮肤黑色素瘤患者、12例葡萄膜黑色素瘤、2例粘膜黑色素瘤、1例原发性黑色素瘤患者。入组接受IMA203治疗后，结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：截至2024年4月25日的数据，所有接受IMA203治疗的黑色素瘤患者（n=28），确认的客观缓解率（ORR）高达54%（详见下图）。中位缓解持续时间（DOR）为12.1个月。在皮肤黑色素瘤患者（n=13）中，已确认的ORR和未确认的ORR也分别为54%和62%，中位DOR为12.1个月。
▲图源“Immatics”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、疾病控制率和肿瘤缩小率：疾病控制率（DCR）高达92%、肿瘤缩小率为88%。在皮肤黑色素瘤患者（n=13）中，疾病控制率和肿瘤缩小率分别为92%和85%。
3、中位无进展生存期（PFS）：所有接受IMA203治疗的黑色素瘤患者（n=28），中位PFS为6.0个月（详见下图）。其中，在皮肤黑色素瘤患者（n=13）中，中位PFS为6.1个月。
4、中位总生存期（OS）：所有接受IMA203治疗的黑色素瘤患者（n=28），中位OS未达到（详见下图）。其中，在皮肤黑色素瘤患者（n=13）中，中位OS为15.9个月。
案例分析
值得一提的是，其中一位51岁的男性皮肤黑色素瘤患者（患者A-DL4-03），在IMA203治疗15个月，幸运地获得完全缓解（CR）。该患者有13年的皮肤黑色素瘤病史，既往接受过5种系统治疗方案，包括达拉非尼+曲美替尼、帕博利珠单抗、恩拉菲尼+比美替尼等，但病情仍进展，入组前该患者颈部淋巴结有一23mm的目标病变、非目标病变位于盆腔骨骼和肺部。
入组接受IMA203 TCR-T细胞治疗后，根据 RECIST1.1 标准，在输注后 24 个月持续进行无进展生存期（PR）评估，结果显示病灶减少78.3%。基于研究者发起的正电子发射断层扫描（PET）成像，报告称在输注后第 15 个月出现了代谢完全缓解（CR）（详见下图）。更为惊喜的是，截至数据截止时，该患者已持续缓解超过两年！
（二）Lete-cel暴击滑膜肉瘤，客观缓解率达40%
Lete-cel（Letetresgene autoleucel）是一款自体工程化T细胞受体疗法（TCR-T），靶向在滑膜肉瘤 (SyS)、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中，高度表达的 NY-ESO-1（即癌症睾丸抗原）。
Lete-cel的2 期IGNYTE-ESO临床试验（NCT03967223），共入组45例可评估疗效的滑膜肉瘤或粘液样/圆细胞脂肪肉瘤患者，中位年龄为 46.0 岁（范围 18-68 岁），入组接受Lete-cel回输治疗。
结果显示：客观缓解率（ORR）达到40%（18/45）（详见下图），其中2例患者幸运地获得完全缓解（CR）、16例患者达到部分缓解（PR），中位缓解持续时间长达10.6 个月。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
（三）MASCT创造奇迹，转移性宫颈癌患者实现长达9年无瘤生存新突破
全球知名期刊《nature communications》，曾报道过一个“应用MASCT治疗转移性宫颈鳞状细胞癌，无瘤生存期超过9年”的惊艳案例！
该患者确诊为人乳头瘤病毒（HPV）阳性转移性宫颈鳞状细胞癌，既往曾接受过根治性切除术、辅助化放疗等治疗，但病情仍持续进展。并在初次诊断33个月后，右侧骶髂关节上出现转移病灶。由于标准治疗失败，该患者不得不尝试其他治疗方法。好在天无绝人之路，在后续的检查中，医生发现该患者存在肿瘤抗原特异性TCR（10F04），故有机会入组接受MASCT[即多抗原刺激细胞疗法，是一种自体T细胞与树突状细胞（DC）相结合的免疫治疗方法]治疗。
该患者自2014年起，接受了多次MASCT治疗，并对MASCT表现出强烈的免疫反应。MASCT治疗后，患者转移性骨肿瘤得到有效抑制（详见下图），且无瘤生存期已超过9年！
▼该患者在MASCT治疗前后，发射计算机断层扫描（ECT）图像对比
▲图源“nature communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
四、小编寄语
肿瘤学家Christopher Klebanoff曾说过“基于TCR-T细胞疗法的光明前景，2024年将是TCR-T之年”！如今一语成谶，今年我们不仅迎来了首款TCR-T细胞疗法——Afami-cel，获批上市的好消息！我国在TCR-T疗法的研究方面，也取得了突破性进展，不仅有多款TCR-T的新药IND获批，而且北京协和医院更是成功完成了SCG101 TCR-T治疗乙肝相关肝癌的回输治疗，该患者肿瘤缩小超70%，且持续超6个月！让晚期实体瘤患者看到了新的希望，只要不放弃希望，未来方法总比困难多。
好消息是，目前我国有多款TCR-T疗法正在进行临床研究，效果了解TCR-T疗法更多讯息的病友，可将治疗经历、影像学资料、近期病理报告、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。
五、参考资料
[1]Wan X,et al.Genetically-modified, redirected T cells target hepatitis B surface antigen-positive hepatocytes and hepatocellular carcinoma lesions in a clinical setting. Clin Mol Hepatol. 2024 Oct;30(4):735-755.
[2]D'Angelo S P,et al.Lete-cel in patients with synovial sarcoma or myxoid/round cell liposarcoma: Planned interim analysis of the pivotal IGNYTE-ESO trial[J]. 2024.
[3]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024, 15（1）: 1-13.
[4]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10
[5]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/10/2961129/0/en/Immatics-Announces-Updated-Phase-1b-Clinical-Data-on-ACTengine-IMA203-TCR-T-Targeting-PRAME-in-Melanoma-Patients-and-Provides-Update-on-Upcoming-SUPRAME-Phase-3-Trial.html
来源：全球肿瘤医生网
