Science：历时十年，我国学者揭示靶向肠-关节轴可治疗骨关节炎，并提出老药新用策略

摘要：尽管之前的研究已证实肠道微生物群的代谢产物在全身性免疫和代谢紊乱中的功能作用，但很少有研究探讨这些代谢产物在诸如关节疾病等具有局部效应的病症中的可能作用。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽管之前的研究已证实肠道微生物群的代谢产物在全身性免疫和代谢紊乱中的功能作用，但很少有研究探讨这些代谢产物在诸如关节疾病等具有局部效应的病症中的可能作用。

骨关节炎（OA）是一种常见的局部关节疾病，全世界有超过 5.95 亿人受其影响。然而，其潜在机制尚未完全明了，也没有能改变疾病进程的药物可用。了解骨关节炎的发病机制并开发基于机制的治疗方法是临床迫切但尚未满足的需求。

肠道微生物群失调以及几种微生物代谢产物与骨关节炎有关，然而，肠道与关节之间是否存在功能轴尚未确定。

胆汁酸（Bile acids）是一类重要且丰富的微生物代谢产物，可通过法尼醇 X 受体（FXR）等受体发挥信号分子的作用。在肠道 L 细胞中抑制 FXR 可刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生成和分泌，而 GLP-1 受体（GLP-1R）激动剂在骨关节炎中表现出抗软骨降解作用（GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽已在近期的临床试验中显示能够显著改善骨关节炎），这表明GLP-1可能是肠道与关节之间的一种潜在联系介质。

上述发现提出了存在一种可发挥作用且可作为靶点的肠道-关节轴的可能性。鉴于胆汁酸受体是颇具前景的靶点，且已有多种获得美国 FDA 批准的药物可用，因此，了解胆汁酸代谢和信号传导的重要性及其与骨关节炎的相关性，可能会带来此前未曾实现的转化机遇。

2025 年 4 月 4 日，中南大学湘雅医院骨科/老年骨关节疾病防治教育部重点实验室/国家老年疾病临床医学研究中心雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling 研究论文。

该研究基于雷光华教授带领团队建成的大样本、稳定随访、前瞻性自然人群队列“湘雅骨关节炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）”的创新发现，历时十年，首次系统揭示了“肠道细菌–胆汁酸–肠道FXR–GLP-1–关节软骨轴”在骨关节炎中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道 FXR 治疗骨关节炎，系统提出了骨关节炎的“肠-关节轴”发病机制新学说，突破了骨关节炎是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。

在这项研究中，研究团队通过对两个独立队列总计 1868 名个体进行有针对性的代谢组学分析，发现骨关节炎患者与对照组相比，胆汁酸代谢发生改变，血液中甘氨熊去氧胆酸（GUDCA，胆汁酸的一种）水平降低。在将减少的 GUDCA 与骨关节炎严重程度指标相关联时，也观察到了类似的模式。而 GUDCA 补充剂可通过抑制 FXR 减缓小鼠骨关节炎的进展。

研究团队进一步发现，肠道干细胞中 FXR 的敲除，通过增强干细胞增殖增加了 GLP-1 阳性的肠道 L 细胞的数量，从而导致血清中 GLP-1 水平升高。GLP-1R 阳性细胞（而非 GLP-1 阳性细胞）存在于关节中。在关节腔内注射 GLP-1R 拮抗剂艾塞那肽，可消除 GUDCA 对骨关节炎的治疗效果，这表明肠道 L 细胞产生的 GLP-1 进入关节以改善骨关节炎的进展。此外，向关节腔内注射 GLP-1R 激动剂利拉鲁肽可减轻小鼠的软骨退化。

研究团队进一步对 981 名个体的粪便样本进行的宏基因组测序，结果显示，骨关节炎患者的肠道微生物群失调，尤其是肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae）相对丰度降低。在该队列中，肠道鲍氏梭菌与 GUDCA 的正相关性最强。在小鼠体内，肠道鲍氏梭菌的定植会提高熊去氧胆酸（UDCA，GUDCA 的前体）的水平，并减缓骨关节炎的进展。

值得注意的是，在小鼠中，补充熊去氧胆酸（已获美国FDA批准上市）可通过这种肠道-关节轴减轻骨关节炎的进展。更重要的是，在 5972 名骨关节炎患者的队列研究中，使用熊去氧胆酸治疗也与这些患者的疾病进展风险降低有关（降低了患者因骨关节炎进展而进行关节置换手术的风险）。

肠道细菌-GUDCA-肠道FXR-GLP-1-关节信号轴为骨关节炎提供了一种潜在治疗方法

总的来说，这项研究历时十年，从人群出发，再到细胞、类器官和动物模型，最后回到人群，系统揭示了“肠道细菌–GUDCA–肠道FXR–GLP-1–关节轴”在骨关节炎中发挥重要作用，阐明了抑制肠道 FXR 通过影响干细胞命运从而促进 GLP-1 分泌的新机制，揭示了安全性良好的已上市药物熊去氧胆酸（UDCA）有望通过抑制肠道 FXR 治疗骨关节炎，也为 GLP-1 受体激动剂（司美格鲁肽）显示出的改善骨关节炎效果提供了理论依据。

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