前献解泌第44期 | 周峰教授与您共同探讨长程ADT联合放疗治疗前列腺癌的疗效

摘要：本期与我们用声音见面的是浙江大学医学院附属第一医院周峰教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《The Lancet》杂志（影响因子：98.4）的一项有关前列腺癌术后放疗与雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）持续时间

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是浙江大学医学院附属第一医院周峰教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《The Lancet》杂志（影响因子：98.4）的一项有关前列腺癌术后放疗与雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）持续时间的研究。

研究背景

放疗联合ADT是中高危局限性前列腺癌的初始治疗方案之一。既往，多项研究探索了在未接受根治性前列腺切除术的局限性前列腺癌中，根治性放疗联合不同持续时间ADT治疗的疗效，并发现更长的ADT治疗持续时间与更好的长期临床结局有关，特别是在高危局限性前列腺癌患者中。但很少有研究评估术后放疗联合ADT及不同ADT治疗持续时间的疗效。

RTOG 0534研究和GETUG-AFU 16研究分别证实，术后挽救性放疗联合短程ADT（4-6个月）可有效延缓疾病进展和无转移生存（metastasis-free survival，MFS）；RTOG 9601研究则证实，在进行挽救性放疗前，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平较高的患者中，术后挽救性放疗联合长程（24个月）ADT治疗不仅可以改善MFS，还可以改善总生存期（overall survival，OS）。鉴于上述结果，本研究假设在接受术后放疗的前列腺癌患者中，长程ADT的疗效优于短程ADT，并进行了验证分析[1]。

研究方法

RADICALS-HD研究作为RADICALS研究的一部分，是一项评估术后放疗联合ADT的疗效与持续时间的随机对照研究，本研究报告了其中长程与短程ADT的疗效对比。患者入选标准包括：具备前列腺癌根治性前列腺切除术后的放疗指征；PSA＜5 ng/mL；无疾病转移；患者签署知情同意书。患者按1:1的比例被随机分入短程ADT组（6个月）或长程ADT组（24个月），并分别联合术后放疗。ADT方案主要为促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）类似物，短程ADT组为每月注射1次，长程ADT组为3个月注射1次。

研究通过最小化随机化方法对患者进行随机化分组，分层因素包括：Gleason评分、切缘阳性与否、放疗时机和计划的放疗方案、计划的ADT类型。主要研究终点为MFS，定义为从随机化分组至出现转移或任意原因所致的死亡。基于1523例患者的300例MFS事件，在双侧α=5%的显著性水平下，有80%的效力检测到10年MFS率从75%提高到81%（风险比[Hazard Ratio，HR]=0.72）。

研究结果

自2008年1月30日至2015年7月7日期间，研究共纳入来自加拿大、丹麦、爱尔兰和英国138个医疗中心的1523例患者，患者被随机分入短程ADT组（6个月，n=761）或长程ADT组（24个月，n=762），并分别联合术后挽救性放疗。所有患者的中位年龄为65岁（四分位距[interquartile range，IQR] 60-69），中位随访时间8.9年（IQR 7.0-10.0）；1407例（93%）患者的Gleason评分为7分或以上；461例（30%）患者疾病分期为T3b期及以上；653例（43%）患者接受辅助放疗，870例（57%）患者接受早期挽救性放疗；放疗剂量主要为66 Gy（79%），主要照射部位为前列腺床（85%），其余基线数据详见原文。

各组自随机化分组至开始内分泌治疗的中位时间为6天（IQR 0-14），短程ADT组和长程ADT组至最后一次ADT给药的中位时间分别为5个月（IQR 3-6）和21个月（IQR 6-23）。短程ADT组（n=174）和长程ADT组（n=139）共313例患者发生MFS事件。与短程ADT组相比，长程ADT组患者MFS显著改善（HR=0.773，95%置信区间[confidence interval，CI] 0.612-0.975；p=0.029，见表1、图1）；10年MFS率分别为71.9%（95%CI 67.6-75.7）和78.1%（95%CI 74.2-81.5）。

此外，与短程ADT组相比，长程ADT组患者的无远处转移生存（9.16年 vs 9.47年，HR=0.634，95%CI 0.471-0.853；p=0.0024）、临床无进展生存（8.12年 vs 8.73年，HR=0.728，95%CI 0.592-0.895；p=0.0024）、至开始计划外的ADT治疗的时间（8.32年 vs 8.83年，HR=0.733，95%CI 0.591-0.910；p=0.0047）等次要研究终点均有所改善（见表1、图1），但未观察到OS获益。

表1 主要研究终点和次要研究终点结果

图1 主要研究终点和次要研究终点结果

预先指定的亚组分析结果显示，放疗前PSA水平（interaction p=0.99）和Charlson共病指数评分（interaction p=0.67）对治疗效果无显著影响（见图2）。

图2 预先指定的亚组分析结果

在随访期间，短程ADT组和长程ADT组中，分别有14%（105/753）和19%（142/757）的患者发生放疗肿瘤学组量表评估的3级或以上毒性反应，详见表2。最常见的3级以上毒性反应为尿道狭窄和血尿。短程ADT组24例患者发生严重不良事件，其中5例肯定或可能与治疗相关；长程ADT组49例患者发生严重不良事件，其中13例肯定或可能与治疗相关。

表2 放疗肿瘤学组量表评估的毒性反应发生率

研究结论

本研究结果显示，在接受根治性前列腺切除术的患者中，与6个月ADT治疗相比，24个月ADT治疗联合放疗可以显著提升患者的MFS，对于能接受/耐受不良事件的患者而言，在进行术后放疗的同时应当联合长期ADT治疗。

专家有话说

对于局限性和局部进展的前列腺癌患者，根治术后仍有部分患者存在较高的生化复发风险，术后辅助治疗可以有效降低患者复发风险。在临床实践中，如何判断患者是否需要进行辅助治疗并选择合适的治疗策略，一直是备受关注的话题。目前，国内外各大指南均推荐ADT作为前列腺癌患者术后辅助治疗的标准方案。但关于根治术后放疗联合ADT治疗的时机与持续时间尚未达成共识。本研究发现，与短程ADT相比，放疗联合长程ADT可以有效改善患者MFS、无临床进展生存等一系列指标，为前列腺癌临床实践提供了更多循证医学证据。因此，在条件允许的情况下，在进行术后放疗的同时联合长期ADT治疗或许会为患者带来更多获益。

近年来，晚期前列腺癌的治疗手段飞速发展，但ADT仍作为各种联合治疗的基础，发挥着重要的基石作用。以曲普瑞林为代表的ADT药物已成为国内外指南共识一致推荐的首选。曲普瑞林6月剂型获批上市为中国前列腺癌患者带来了更为长效、便捷的疾病控制手段。相关研究证实，曲普瑞林6月剂型可以强效且持续降低患者的睾酮和PSA水平，南非进行的一项开放标签、非比较性研究[2]，纳入120例晚期前列腺癌患者，在24周内连续2次注射曲普瑞林6月剂型治疗，基线时测量睾酮水平，然后每4周复查一次，结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态。同时，在患者接受曲普瑞林6月剂型治疗第1天、第12、24、36和48周时检测PSA，结果显示，在第6个月和治疗结束时，患者中位PSA相较基线时分别降低97%和96%[2]。同时，促黄体激素释放激素激动剂（luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRH-a）长效剂型以其在诊疗便利性、依从性及降低医疗成本等方面的优势日益获得临床医生和患者的青睐。在法国的一项为期1年的前瞻性观察研究中，分析了1438例前列腺癌患者在LHRH-a治疗第3、第6和第12个月时的医生处方及患者偏好[3]。结果显示，初始使用6月剂型治疗的患者比例（n=903，62.8%）高于初始使用3月剂型治疗的患者比例（n=535，37.2%），治疗12个月后，71%的患者维持原有治疗方案。共201例患者在随访期间变更了治疗方案，其中170例（84.6%）的患者从初始使用3月剂型更换为6月剂型，医生选择处方6月剂型最常见原因是“治疗方案简化”（86.9%）和“减少不必要的就诊”（46.8%）[3]。

随着医学技术的不断发展，前列腺癌患者的生存得到了显著延长，治疗依从性与治疗期间的生活质量逐渐成为前列腺癌长程管理中医患关注的重点。曲普瑞林6月剂型进入中国前列腺癌临床实践，将为医患带来更为灵活、便捷的治疗选择，赋能前列腺癌长程管理。

注：文中GnRH和LHRH为同一种激素的不同名称。

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